撰文：南方醫(yī)科大學 Mie

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

抗癌和抗衰老，是兩個永恒的熱門議題。近年來，研究發(fā)現(xiàn)外泌體對于癌癥和衰老等許多疾病有著治療作用。干細胞來源外泌體，正逐發(fā)展成為一種潛在的癌癥和抗衰老的生物療法。

發(fā)表于《scientific reports》雜志上的文章表明[1]，“間充質(zhì)干細胞外泌體是一種潛在的乳腺癌生物療法，可以作為其他標準治療的補充療法，以提供更好的療效，而不會出現(xiàn)不良反應。”

同時，關(guān)于間充質(zhì)干細胞抗衰老的應用更是頻繁被報道，國內(nèi)學者在《中華整形外科雜志》發(fā)文表示[2],“”干細胞來的外泌體作為無細胞治療的替代方法，在抗皮膚老化中起著重要的作用”。

在當前干細胞外泌體十分火熱的形勢下，本文為大家闡述外泌體的來源和組成，藥物遞送有效性，免疫調(diào)節(jié)特性，在癌癥領(lǐng)域及衰老領(lǐng)域的治療進展及其在研究中可能面臨的挑戰(zhàn)。

間充質(zhì)干細胞外泌體：一把雙刃劍

間充質(zhì)干細胞多年來一直被廣泛研究，并在再生醫(yī)學領(lǐng)域中進行了臨床轉(zhuǎn)化。已知間充質(zhì)干細胞的營養(yǎng)作用在組織再生中起著重要作用，而這一作用主要歸因于它們在組織微環(huán)境中所分泌的細胞外囊泡/外泌體。

外泌體是納米級大小的囊泡，參與遺傳物質(zhì)運輸和細胞間通訊，還可以改變其他細胞的功能，例如外泌體所含脂質(zhì)成分如S1P、C1P可抑制細胞凋亡和刺激血管新生。

對癌癥導向治療的研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞在腫瘤微環(huán)境中同時表現(xiàn)出抗腫瘤和促腫瘤的活性。

從間充質(zhì)干細胞獲得的外泌體可以將miRNA，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)遞送到鄰近細胞中并發(fā)揮至關(guān)重要的作用。外泌體參與抑制炎癥，損傷組織修復，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)細胞間活動等，還可以促進各種細胞系的凋亡、抑制細胞增殖、抑制腫瘤生長等。

很多人會存在疑惑：那到底外泌體是促進還是抑制腫瘤生長呢？這取決于如何利用其特性及作用！間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體是促進還是抑制腫瘤生長取決于間充質(zhì)干細胞的旁分泌功能。

在了解外泌體的釋放原理和細胞活動的調(diào)節(jié)機制后，可借助外泌體靶向作用，未來可借助外泌體修飾等方式來進行有效藥物遞送及發(fā)掘抑制腫瘤新方法。

外泌體在腫瘤治療中的應用

有學者將一些化療藥物與外泌體相結(jié)合，從而衍生出具有靶向作用的化療藥物，如紫杉醇處理的MSC544衍生的外泌體、外泌體包裹的阿霉素、外泌體負載的維卡費林A等，相應的動物實驗證實這些藥物可以更具針對性的靶向腫瘤，具有更好的腫瘤抑制作用，且副作用更小。

胃癌：全球第五大最常被診斷出的癌癥，也是癌癥死亡的第三大原因。當前治療效果雖取得了進展，但晚期胃癌患者預后非常差。多項研究表明：外泌體可以減輕化療藥物如順鉑的化學耐藥性、更具靶向性的遞送肝細胞蛋白（HGF）siRNA、含三聯(lián)基元蛋白3（trim-3）等起到抑制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移的目的。

胰腺導管腺癌(PDAC)：占所有胰腺惡性腫瘤的90%，是全球癌癥死亡的第四大復發(fā)性原因。研究表明，人臍帶MSC-exos有助于mir145-5p的遞送，其通過直接阻斷細胞增殖和減少SMAD-3表達來抑制PDAC的進展。細胞凋亡抑制劑（IAP）促進細胞死亡，但它們在癌癥中表達不斷降低。研究發(fā)現(xiàn)外泌體攜帶mRNAIAP和蛋白質(zhì)有助于維持IAP在癌癥中的表達，從而發(fā)揮促進細胞死亡的作用。

外泌體構(gòu)建載體方式還被廣泛應用前列腺癌、結(jié)直腸癌、肝細胞癌等領(lǐng)域，在動物實驗中或多或少取得了值得肯定的效果，且具有很好的安全性。

根據(jù)外泌體特性，研究者還致力于研發(fā)抗腫瘤疫苗，如樹突狀細胞（DC）衍生的外泌體、癌細胞來源的外泌體等，這些外泌體可以起到激活機體免疫系統(tǒng)，抑制異常細胞的活化等作用。

以上種種可能為未來臨床醫(yī)學中的癌癥治療提供更多選擇。

外泌體在抗衰老中的應用

細胞大批量衰老等于機體衰老。皮膚再生特性對于傷口愈合、延緩衰老等至關(guān)重要，而這主要取決于干細胞。

延緩衰老速度：各種研究表明，成體干細胞釋放外泌體旁分泌因子可延緩皮膚老化速度。研究發(fā)現(xiàn)衰老過程中，膠原蛋白合成減少、成纖維細胞增殖下降、生長相關(guān)因子等分泌也相應減少，炎癥反應增加，且還觀察到老化的成纖維細胞基質(zhì)降解金屬蛋白酶（MMP）表達上調(diào)。

一些研究調(diào)查了干細胞分泌的外泌體在治療皮膚衰老中的作用，發(fā)現(xiàn)外泌體在正常條件下可以促進成纖維細胞的增殖，促進膠原蛋白表達，抑制MMP的高表達，減輕炎癥反應等，這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了干細胞衍生的外泌體在治療皮膚老化中的潛力。

促進組織再生及傷口愈合：一些研究發(fā)現(xiàn)直接注射間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體（MSC-Ex）可以促進成纖維細胞和血管生成，起到促進傷口愈合的作用。

而在組織層面，間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可通過旁分泌作用起到促進組織再生的作用，包括肝臟，腎臟，心血管和皮膚再生。

外泌體的價值巨大，機遇與挑戰(zhàn)并存

近年來，間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體在各種類型的癌癥和衰老相關(guān)疾病的臨床前及臨床研究中取得了令人鼓舞的結(jié)果，且結(jié)果具有可重復性?；谕饷隗w的療法可能代表下一代作為靶向藥物遞送的工具，用于治療缺乏有效藥物治療的各種疾病。

但與此同時也存在著一些挑戰(zhàn)：外泌體的提取、純化、儲存方法還有待精細化，且其對于宿主本身免疫系統(tǒng)是否存在抑制作用等也有待進一步探討。相信隨著研究的不斷深入，外泌體未來有望成為臨床治療一大法寶。

參考文獻：

[1] Nadesh R, Menon KN, Biswas L, Mony U, Subramania Iyer K, Vijayaraghavan S, Nambiar A, Nair S. Adipose derived mesenchymal stem cell secretome formulation as a biotherapeutic to inhibit growth of drug resistant triple negative breast cancer. Sci Rep. 2021 Dec 6;11(1):23435.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34873206/

[2]吳金燕, 劉建蘭, 朱敏,等. 干細胞外泌體在抗皮膚老化中作用的研究進展[J]. 中華整形外科雜志 2020年36卷8期, 928-932頁,

[3]Muralikumar M, Manoj Jain S, Ganesan H, Duttaroy AK, Pathak S, Banerjee A. Current understanding of the mesenchymal stem cell-derived exosomes in cancer and aging. Biotechnol Rep (Amst). 2021 Jul 12;31:e00658.

鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34377681/

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