? ? ? ?今天介紹的是病毒是新城疫病毒(Newcastle Disease Virus)，它有著禽類(lèi)殺手的惡名。

簡(jiǎn)介

? ? ? ? 新城疫病毒(NDV)是禽腮腺炎病毒1型的變種，是一種反義單鏈RNA病毒。NDV屬于感染鳥(niǎo)類(lèi)的禽腮腺炎病毒(Avulavirus)家族。 通過(guò)接觸受感染鳥(niǎo)類(lèi)的糞便和其他排泄物，以及通過(guò)接觸受污染的食物、水、設(shè)備和衣服而發(fā)生傳播。

菌株

? ? ? ?NDV毒株可分為velogenic(高毒)、mesogenic(中毒)或 lentogenic(無(wú)毒)。Velogenic菌株會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)和呼吸癥狀，傳播迅速，死亡率高達(dá)90%。中源菌株會(huì)引起咳嗽，影響雞蛋質(zhì)量和生產(chǎn)，并導(dǎo)致高達(dá)10%的死亡率。Lentogenic菌株產(chǎn)生輕微的跡象，死亡率可以忽略不計(jì)。

結(jié)構(gòu)

? ? ? ?新城疫病毒是典型的副粘病毒，含有包膜與反義RNA?；蛴?'到5'依次是N(核衣殼)、P(磷酸化蛋白)、M(基質(zhì))、F(融合蛋白)、HN(血凝素-神經(jīng)氨酸酶)與L(RNA聚合酶)。其基因轉(zhuǎn)錄具有梯度效應(yīng)——從3'到5'依次減少。

? ? ? ? 雖然副粘病毒會(huì)通過(guò)對(duì)mRNA編輯，在P mRNA上發(fā)生移碼突變，產(chǎn)生三種蛋白。但新城疫病毒通過(guò)mRNA編輯，只產(chǎn)生P蛋白與V蛋白，而不是三種。新城疫病毒可以通過(guò)血凝試驗(yàn)和神經(jīng)氨酸酶試驗(yàn)分離到不同的血清型。

傳播途徑

? ? ? ?NDV主要通過(guò)健康家禽與受感染家禽的身體排泄物之間的直接接觸傳播。 該疾病通過(guò)受感染鳥(niǎo)類(lèi)的糞便和鼻子、嘴巴和眼睛的分泌物傳播。NDV在圈養(yǎng)的鳥(niǎo)類(lèi)中迅速傳播，例如商業(yè)飼養(yǎng)的禽類(lèi)。

? ? ? ?在鳥(niǎo)類(lèi)的身體排泄物中發(fā)現(xiàn)了高濃度的NDV；因此，這種疾病很容易通過(guò)機(jī)械方式傳播。 帶病毒的物質(zhì)可以從鞋子和衣服上沾上，然后從受感染的禽群帶到健康的禽群。

? ? ? ?NDV可以在溫暖潮濕的環(huán)境中依靠鳥(niǎo)類(lèi)的羽毛、糞便和其他材料存活數(shù)周。它可以在冷凍材料中無(wú)限期地存活。然而，病毒會(huì)被脫水和陽(yáng)光中的紫外線迅速破壞。走私的寵物鳥(niǎo)，尤其是來(lái)自拉丁美洲的亞馬遜鸚鵡，構(gòu)成了將NDV引入美國(guó)的巨大風(fēng)險(xiǎn)。亞馬遜鸚鵡是該病的攜帶者，但不會(huì)表現(xiàn)出癥狀，并且能夠傳播NDV超過(guò)400天。

癥狀

? ? ? ?NDV感染的跡象因病毒株和宿主的健康狀況、年齡和物種等因素而異。

? ? ? ? 該病的潛伏期為4至6天。受感染的鳥(niǎo)類(lèi)可能會(huì)表現(xiàn)出多種體征，包括呼吸體征(喘氣、咳嗽)、神經(jīng)體征(抑郁、食欲不振、肌肉顫抖、翅膀下垂、頭頸部扭曲、盤(pán)旋、完全癱瘓)、眼睛周?chē)M織腫脹和頸部、綠色、水樣腹瀉、畸形、粗糙或薄殼蛋以及產(chǎn)蛋量減少。

? ? ? ? 在急性病例中，死亡非常突然，而且，在爆發(fā)初期，剩余的鳥(niǎo)類(lèi)似乎沒(méi)有生病。 然而，在免疫良好的雞群中，癥狀(呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng))是輕微和進(jìn)行性的，7天后會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，尤其是扭頭。

? ? ? ? 胃和胃黏膜下層的瘀點(diǎn)是典型的； 此外，還會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的十二指腸腸炎。在超急性病例(爆發(fā)的第一天)中病變很少。

? ? ? ? 在人類(lèi)中，新城疫病毒引起輕度流感樣癥狀、結(jié)膜炎(一種眼睛感染，也稱(chēng)為紅眼)或喉炎(喉部及其周?chē)鷧^(qū)域的刺激和腫脹)。

診斷

? ? ? ? ?已開(kāi)發(fā)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定、聚合酶鏈反應(yīng)和序列技術(shù)測(cè)試。

保護(hù)

? ? ? ? 任何出現(xiàn)新城疫癥狀的動(dòng)物都應(yīng)立即隔離。 新禽在被引入禽群之前也應(yīng)該接種疫苗。 可以使用滅活病毒疫苗以及各種聯(lián)合疫苗。 一種耐熱疫苗可用于控制欠發(fā)達(dá)國(guó)家的新城疫。

病毒的應(yīng)用

用作抗癌劑

? ? ? ?1999 年，研究人員在 1968 年分離出該毒株的研究人員報(bào)道了在癌癥患者中使用紐卡斯?fàn)柌《镜臏p毒毒株(MTH-68)的有希望的結(jié)果。 該病毒似乎優(yōu)先針對(duì)某些類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞并在其中復(fù)制，而正常細(xì)胞幾乎不受影響。2006 年，希伯來(lái)大學(xué)的研究人員還成功分離了NDV 的一種變體，代號(hào)為NDV-HUJ，它在14名多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中顯示出有希望的結(jié)果。2011年，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心和西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，用病毒蛋白NS1 修飾的NDV在過(guò)度表達(dá)抗凋亡因子Bcl-xL的癌細(xì)胞系中增強(qiáng)了復(fù)制。 研究人員建議，在感染時(shí)抵抗正常凋亡誘導(dǎo)的細(xì)胞將使NDV有更多時(shí)間在細(xì)胞中孵育和傳播。 作為腫瘤發(fā)展的一部分，許多癌細(xì)胞會(huì)過(guò)度表達(dá)抗凋亡因子。 這種延遲異常細(xì)胞凋亡的機(jī)制使NDV具有成為有效抗癌溶瘤病毒所需的特異性。

?NDV在癌癥治療中的歷史

? ? ? ?盡管NDV的溶瘤作用早在1950年代就已被記錄下來(lái)，但隨著反向遺傳學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)，病毒在癌癥治療中的主要進(jìn)步有了這些新的可能性，對(duì)具有增強(qiáng)癌癥治療作用的改良NDV毒株的研究已被提上日程。一項(xiàng)研究表明，工程改造的Hitcher B1 NDV/F3aa菌株可以被修飾以表達(dá)高度融合的F蛋白，并結(jié)合免疫刺激分子，如IFN-γ、白細(xì)胞介素2(IL-2)或腫瘤壞死因子α(TNF-α)。 與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相關(guān)的蛋白質(zhì)發(fā)現(xiàn)了有希望的結(jié)果，這為使用NDV創(chuàng)建腫瘤相關(guān)抗原的可能性鋪平了道路。另一項(xiàng)研究顯示了如何修飾NDV/F3aa以表達(dá)NS1——這是一種具有調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)能力的流感病毒蛋白，它可以抑制細(xì)胞干擾素的誘導(dǎo)。

NDV 在癌癥治療中的利弊

? ? ? ?NDV具有許多獨(dú)特的抗癌特性，從而為病毒治療研究提供了極好的基礎(chǔ)。NDV對(duì)致癌細(xì)胞具有選擇性，它在復(fù)制時(shí)不會(huì)或以不太明顯的方式傷害正常細(xì)胞。它獨(dú)立于細(xì)胞增殖而結(jié)合、融合到受感染細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中并在其內(nèi)復(fù)制。 使用NDV治療的主要問(wèn)題之一是宿主/患者對(duì)病毒本身的免疫反應(yīng)，這在反向遺傳技術(shù)出現(xiàn)之前降低了NDV作為癌癥治療的適用性。?

NDV 誘導(dǎo)的導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制

? ? ?? ?NDV的存在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的確切方式仍有待澄清，并且可能會(huì)顯示出關(guān)于所用NDV 菌株和靶向癌癥類(lèi)型的變化。NDV通過(guò)線粒體/內(nèi)體途徑，通過(guò)喪失膜電位，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞色素c的釋放，在多種癌細(xì)胞類(lèi)型中觸發(fā)細(xì)胞凋亡。結(jié)果還表明，外源途徑在晚期被TNF相關(guān)、凋亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)、NDV介導(dǎo)的凋亡激活。 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種高度融合的NDV/F3aa(L289A)，具有融合成體細(xì)胞的精細(xì)能力。NDV具有細(xì)胞融合特性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞形成合胞體，這除了放大基于免疫的細(xì)胞殺傷外，還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞壞死。該途徑被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致免疫激活的顯著增強(qiáng)和潛在的抗腫瘤反應(yīng)，這一點(diǎn)得到了在肝癌細(xì)胞中輸注NDV/F3aa(L289A)后NK 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞顯著積累的觀察結(jié)果的支持。此外，當(dāng)誘導(dǎo)NDV/F3aa與細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2(IL-2)重組時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的增加。NDV/F3aa-IL-2菌株誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。一項(xiàng)針對(duì)惡性黑色素瘤患者的為期15年的研究表明，血液中寡克隆CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，表明接種NDV溶瘤物與延長(zhǎng)患者的生存期有關(guān)，而CD8+T 細(xì)胞發(fā)揮了重要作用。

? ? ? ? 下期，就是反義RNA病毒的最后一期。下期介紹的病毒是仙臺(tái)病毒！