導(dǎo)讀

靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)通常用于研究大腦不同區(qū)域如何相互作用，從而使我們能夠表征大腦的功能連接(FC)。然而，大腦會(huì)經(jīng)歷不同的狀態(tài)，F(xiàn)C并不是一成不變的。腦區(qū)之間的連接會(huì)動(dòng)態(tài)變化，這在整個(gè)掃描過(guò)程中都可以觀察到。這為表征大腦的動(dòng)態(tài)特性(即動(dòng)態(tài)功能連接(dFC))提供了機(jī)會(huì)，并且能夠捕獲不同大腦狀態(tài)和支持認(rèn)知與行為的持續(xù)神經(jīng)調(diào)節(jié)。本文以預(yù)處理的rs-fMRI數(shù)據(jù)為起點(diǎn)，描述了不同的連接技術(shù)(即基于功能共激活的dFC，如滑動(dòng)窗口和協(xié)同波動(dòng)，或者基于共振的dFC，如相位同步)。然后，回顧了最常用的特征提取技術(shù)，概括了FC隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化，例如平均同步或亞穩(wěn)態(tài)。雖然側(cè)重點(diǎn)是rs-fMRI應(yīng)用，但是所介紹的大多數(shù)技術(shù)也可以適用于基于任務(wù)的fMRI。

方法

本文中描述的方法適用于對(duì)rs-fMRI信號(hào)進(jìn)行預(yù)處理后，從個(gè)體素或?qū)δX區(qū)進(jìn)行平均(這里統(tǒng)稱為節(jié)點(diǎn)，除非另有說(shuō)明)得到的BOLD信號(hào)。假設(shè)此類信號(hào)已正確預(yù)處理，從rs-fMRI數(shù)據(jù)到預(yù)處理時(shí)間序列的一系列步驟如圖1所示。輸入數(shù)據(jù)應(yīng)該是形狀為n×t的矩陣，其中n是大腦節(jié)點(diǎn)的數(shù)量，t表示BOLD信號(hào)的時(shí)間點(diǎn)。需要注意的是，圖像采集和預(yù)處理過(guò)程中所做的選擇會(huì)影響所觀察到的動(dòng)態(tài)功能連接估計(jì)值。

本文中的方法已用Python編程語(yǔ)言實(shí)現(xiàn)，可在以下存儲(chǔ)庫(kù)中獲?。篽ttps://github.com/CoDe-Neuro/dynfc。有關(guān)如何使用存儲(chǔ)庫(kù)中的例程生成本文中其余圖形的教程可以在https://code-neuro.github.io/dfc_chapter/中找到。

時(shí)間分辨功能連接

有幾種方法可用于估計(jì)不同大腦節(jié)點(diǎn)之間的動(dòng)態(tài)連接，本文將介紹三種方法：基于共激活的方法，基于共振蕩的方法以及包括使用區(qū)域特性和頻率波動(dòng)的其他方法。對(duì)于共激活和共振蕩部分，這些方法以成對(duì)的方式得到一個(gè)連接矩陣，該矩陣包含對(duì)每對(duì)腦節(jié)點(diǎn)的評(píng)估指標(biāo)。這些方法會(huì)產(chǎn)生一個(gè)相似性或連接性矩陣，該矩陣可以是二進(jìn)制的或加權(quán)的，并具有不同大腦節(jié)點(diǎn)如何相互作用的信息。矩陣信息的確切含義取決于應(yīng)用于分析的指標(biāo)。接下來(lái)，將討論一些最常見(jiàn)的方法，并提供相應(yīng)的示例。

①基于共激活的方法滑動(dòng)窗口研究dFC最常見(jiàn)且最直接的方法是窗口法。這需要通過(guò)選擇一個(gè)固定長(zhǎng)度的時(shí)間窗從fMRI信號(hào)中創(chuàng)建段。然后利用該窗口中的數(shù)據(jù)點(diǎn)來(lái)計(jì)算給定的功能連接測(cè)量值。該窗口隨后按固定數(shù)量的數(shù)據(jù)點(diǎn)在時(shí)間上移動(dòng)，并在連續(xù)的數(shù)據(jù)段上計(jì)算功能連接。這生成了FC的時(shí)間分辨測(cè)量，被認(rèn)為反映了大腦功能活動(dòng)的時(shí)間變化。圖2呈現(xiàn)了該過(guò)程的示意圖。原則上，只要窗口包括足夠的時(shí)間點(diǎn)來(lái)穩(wěn)健地量化功能連接測(cè)量，通常從整個(gè)掃描中計(jì)算的任何測(cè)量都可以使用窗口法。

然而，使用這種方法需要注意的是選擇合適的窗長(zhǎng)并沒(méi)有“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。選擇足夠長(zhǎng)的窗口以確保對(duì)FC的可靠估計(jì)，同時(shí)也要確保窗口足夠短以便檢測(cè)瞬時(shí)變化，這兩者之間需要進(jìn)行權(quán)衡。雖然建議避免窗口短于預(yù)處理fMRI數(shù)據(jù)中存在的最大波長(zhǎng)，除此限制之外，窗長(zhǎng)的選擇是任意的，并且目前對(duì)最合適的窗長(zhǎng)缺乏共識(shí)。最常見(jiàn)做法是使用長(zhǎng)度為30-60s的窗口，但文獻(xiàn)中也存在使用更長(zhǎng)的窗口，長(zhǎng)達(dá)240s。

對(duì)于其他重要參數(shù)(包括步長(zhǎng)和窗口形狀)的最佳實(shí)踐也缺乏一致意見(jiàn)。值得注意的是，窗口可以是重疊的或非重疊的，其中重疊的窗口移動(dòng)的步長(zhǎng)小于總窗長(zhǎng)，從而產(chǎn)生相交的窗口。在非重疊窗口中，連續(xù)數(shù)據(jù)段之間沒(méi)有重疊。窗口也可以有不同的形狀，最常見(jiàn)的是矩形窗和錐形窗。窗口形狀決定了每個(gè)窗內(nèi)數(shù)據(jù)的加權(quán)方案。由于如何選擇最佳滑動(dòng)窗參數(shù)的討論仍存在爭(zhēng)議，建議讀者參考Leonardi和Van De Ville(2015)，Mokhtari等人(2019)和Preti等人(2017)的研究。

協(xié)同波動(dòng)

與窗口法相比，另一種方法是評(píng)估矩到矩的協(xié)同波動(dòng)模式，該模式量化了各區(qū)域在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的一致波動(dòng)幅度。為此，對(duì)于每對(duì)腦節(jié)點(diǎn)，獲取腦區(qū)BOLD時(shí)間序列z得分后的元素積，為每個(gè)網(wǎng)絡(luò)邊緣提供時(shí)間序列。類似的方法有Shine等人(2015)研究所提出的時(shí)間導(dǎo)數(shù)的乘積(MTD)，其中通過(guò)將每對(duì)節(jié)點(diǎn)的時(shí)間序列的標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)間導(dǎo)數(shù)相乘來(lái)推斷動(dòng)態(tài)功能連接(dFC)。

這些區(qū)域間的共波動(dòng)網(wǎng)絡(luò)邊緣時(shí)間序列可以直接進(jìn)行分析，以探索在評(píng)估靜態(tài)功能連接(sFC)時(shí)的共波動(dòng)幅度、時(shí)間以及評(píng)估瞬時(shí)共波動(dòng)對(duì)整體功能連接模式的影響。高振幅共波動(dòng)事件被認(rèn)定為多個(gè)邊緣共波動(dòng)的周期。相反，低振幅幀是邊緣之間低共波動(dòng)的周期。

給定來(lái)自兩個(gè)不同腦區(qū)i和j，且兩個(gè)長(zhǎng)度為t的BOLD時(shí)間序列，即xi=[xi(1)，…，xi(t)]和xj=[xj(1)，…，xj(t)]，首先計(jì)算每個(gè)節(jié)點(diǎn)i的序列的z分?jǐn)?shù)，共波動(dòng)邊緣的時(shí)間序列為：

其中μi和σi分別為節(jié)點(diǎn)i時(shí)間的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。獲得z分?jǐn)?shù)后，區(qū)域i和j的共同波動(dòng)可以簡(jiǎn)單地計(jì)算為：

如果Zi和Zj編碼的都是正值或負(fù)值，則結(jié)果應(yīng)該是一個(gè)正值，這意味著兩個(gè)區(qū)域顯示出一致的變化。相反，如果Zi和Zj分別編碼正值和負(fù)值(或者負(fù)值和正值)，則變量dFC(i,j,t)為負(fù)值，這表明兩個(gè)區(qū)域之間的變化不一致。捕捉節(jié)點(diǎn)i和j之間共波動(dòng)的相關(guān)性可以計(jì)算為：

變量rij表示一對(duì)節(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)性，它反映了通過(guò)所有可用時(shí)間點(diǎn)動(dòng)態(tài)連接的全局特征，相當(dāng)于sFC。邊緣時(shí)間序列(共波動(dòng)/協(xié)同波動(dòng))和sFC(相關(guān)矩陣)之間關(guān)系的可視化表征如圖3所示：共波動(dòng)序列的時(shí)間平均rij等價(jià)于sFC矩陣的上三角形。

②基于共振的方法相位同步

相位同步分析是估計(jì)不同腦結(jié)構(gòu)之間時(shí)變連接性的一種常用方法。相位同步方法基于提取每個(gè)節(jié)點(diǎn)信號(hào)的相位，并以成對(duì)方式評(píng)估相位差。這種技術(shù)要求首先將時(shí)間序列進(jìn)行窄帶帶通濾波，通常是“slow4”(0.04-0.07Hz)，盡管在0.01-0.10Hz范圍內(nèi)稍寬一些的頻帶也可以考慮。窄帶濾波允許使用解析表征來(lái)表示時(shí)間序列。解析信號(hào)將窄帶信號(hào)s(t)表示為一個(gè)具有瞬時(shí)相位φ(t)和振幅A(t)的旋轉(zhuǎn)向量，即s(t)=A(t)cos(ωt+φ(t))。如圖4所示，信號(hào)的相位φ(t)可以從復(fù)信號(hào)z(t)=s(t)+i·H[s(t)]中獲取，其中i是虛數(shù)單位，H[s(t)]是s(t)的Hilbert變換：

給定一對(duì)腦區(qū)i和j，它們各自的時(shí)間相位信號(hào)由φi(t)和φj(t)表示，相位差Δφij(t)=|?φi(t)-φj(t)|的取值范圍在0和π之間。通過(guò)將相位差歸一化到0和1之間，可以得到時(shí)間t的dFC實(shí)例，即dFC(t)=|(Δφij(t)-π)/π|，其中0表示相位相反，1表示完全相位同步。另外，還可以通過(guò)將dFC歸一化到-1和1之間，得到dFC(t)=cos(φi(t)-φj(t))，其中-1表示相位相反，1表示完全同步，0表示φi和φj正交(Δφij(t)=π/2)。主對(duì)角線上的元素表示處于同相位(dFC(t)=1)的狀態(tài)。這一步允許使用信號(hào)相位來(lái)對(duì)不同的腦區(qū)進(jìn)行比較以探究潛在的相互作用。

③其他方法局部動(dòng)態(tài)

在靜態(tài)功能連接(sFC)分析中，假設(shè)大腦活動(dòng)隨著時(shí)間的推移是穩(wěn)定的，局部一致性(ReHo)已成為提取局部短程功能連接特征的常用方法。ReHo的概念涉及將一個(gè)灰質(zhì)體素的BOLD時(shí)間序列與其26個(gè)相鄰體素進(jìn)行比較，并在時(shí)域或頻域計(jì)算一致性值，例如Kendall系數(shù)，作為BOLD信號(hào)局部一致性的體素度量。類似地，可以從滑動(dòng)窗口或從瞬時(shí)解析的dFC矩陣中輕松地生成時(shí)域分辨(動(dòng)態(tài))的ReHo觀測(cè)值，這些矩陣是通過(guò)相位同步獲得的，被稱為動(dòng)態(tài)區(qū)域相位同步(DRePS)度量方法。

頻率波動(dòng)動(dòng)態(tài)

sFC中另一種常用的方法是研究整個(gè)時(shí)間序列的低頻振幅(ALFF)和分?jǐn)?shù)低頻振幅(fALFF)技術(shù)。簡(jiǎn)而言之，ALFF涉及對(duì)低頻(通常＜0.1Hz)中的頻譜絕對(duì)振幅進(jìn)行表征，而fALFF評(píng)估的是頻譜在低頻段相對(duì)于整個(gè)頻譜的相對(duì)振幅。這種技術(shù)通過(guò)滑動(dòng)窗口計(jì)算ALFF和fALFF，它捕捉了低頻波動(dòng)隨時(shí)間的變化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦活動(dòng)的動(dòng)態(tài)ALFF分析。

動(dòng)態(tài)功能連接中的維數(shù)問(wèn)題

共激活和共振蕩方法都適用于從基于體素或腦區(qū)的分析中獲得連接矩陣。然而，當(dāng)涉及到時(shí)間時(shí)，這些數(shù)組的維數(shù)會(huì)快速增長(zhǎng)。高維問(wèn)題是計(jì)算機(jī)科學(xué)領(lǐng)域(機(jī)器學(xué)習(xí)和模式識(shí)別)中的一個(gè)常見(jiàn)挑戰(zhàn)，有幾種技術(shù)可以解決這個(gè)問(wèn)題。接下來(lái)將介紹dFC分析中常用的兩種技術(shù)：主成分分析(PCA)和主導(dǎo)特征向量動(dòng)力學(xué)分析(LEiDA)。

①主成分分析(PCA)

主成分分析(PCA)是一種常見(jiàn)的降維方法，它將數(shù)據(jù)投影到不同(正交)的坐標(biāo)系中。在動(dòng)態(tài)功能連接(dFC)中，通常使用PCA來(lái)規(guī)避數(shù)據(jù)的高維特性。假設(shè)對(duì)n個(gè)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行連接估計(jì)，時(shí)間分辨功能連接中所描述的方法將返回一個(gè)維度為n×n的連接矩陣。假設(shè)連接矩陣是對(duì)稱的(無(wú)向的)，這種結(jié)構(gòu)將存儲(chǔ)[n(n-1)]/2個(gè)唯一元素(上三角或下三角)。

PCA可以應(yīng)用于此類數(shù)據(jù)的降維，方法是將上三角整形為一個(gè)向量，并將它們堆疊成形狀為

的矩陣，其中t表示序列的時(shí)間點(diǎn)。這個(gè)過(guò)程可以用來(lái)用表示維數(shù)減少后的連接隨時(shí)間的變化，例如，取前三個(gè)成分，那么低維特征將具有t×3維。PCA也可以與后面討論的其他方法相結(jié)合，這對(duì)于動(dòng)態(tài)功能連接分析中的某些聚類方法至關(guān)重要，如Lord等人(2019)和Vohryzek等人(2020)的研究所示。

②主導(dǎo)特征向量動(dòng)力學(xué)分析(LEiDA)LEiDA是一種旨在降低時(shí)間分辨連接網(wǎng)絡(luò)維度的方法。該方法通過(guò)將連接矩陣分解為特征向量，并將第一個(gè)特征向量作為連接矩陣的代表。在時(shí)間t上，連接n×n矩陣的主導(dǎo)特征向量V1(t)是一個(gè)維度為n×1的向量。圖5提供了一個(gè)可視化表示。

第一個(gè)特征向量可以捕獲網(wǎng)絡(luò)中的模塊化結(jié)構(gòu)，據(jù)報(bào)道它可以解釋dFC矩陣隨時(shí)間變化至少50%的總方差。此外，與直接使用全時(shí)間分辨連接矩陣相比，LEiDA對(duì)高頻噪聲更具魯棒性。如果將LEiDA向量轉(zhuǎn)置并垂直堆疊，得到的是一個(gè)t×n的矩陣。在獲得LEiDA向量之后可能還需要應(yīng)用PCA來(lái)評(píng)估功能連接的動(dòng)態(tài)性。

分析動(dòng)態(tài)

通過(guò)捕獲時(shí)間序列的時(shí)間分辨表征，可以評(píng)估動(dòng)態(tài)功能連接(dFC)，無(wú)論是否進(jìn)行了降維處理。這里考慮兩種主要的研究dFC的方法：全局方法和模塊化方法。全局方法旨在獲得表征所有時(shí)間序列動(dòng)態(tài)行為的唯一標(biāo)記，通常是同步性和亞穩(wěn)態(tài)。相反，模塊化指標(biāo)根據(jù)這些區(qū)域在不同時(shí)間點(diǎn)的信號(hào)相似性來(lái)尋找具有共同屬性和屬性標(biāo)記的區(qū)域或區(qū)域組。

①全局動(dòng)力學(xué)：同步性和亞穩(wěn)態(tài)

相位同步方法常用于表征大腦的全局動(dòng)態(tài)。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，可以用Kuramoto序參量來(lái)量化所有腦區(qū)之間的全局相位同步水平，定義為

，其中N是節(jié)點(diǎn)數(shù)，φj(t)是節(jié)點(diǎn)j在時(shí)間t上的瞬時(shí)相位。Kuramoto序參量旨在量化相位振蕩器集合中的全局同步水平，它隨著系統(tǒng)中所有ROIs對(duì)之間的全局同步水平的增加而單調(diào)遞增，其中0表示完全異步，1表示完全同步。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上定義Kuramoto序參量，將空間相干性的演變描述為時(shí)間的函數(shù)，因此可以在所有時(shí)間點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行平均，以獲得表征每個(gè)個(gè)體平均同步水平的全局特征。Kuramoto序參量方差的測(cè)量，比如熵或者隨時(shí)間變化的標(biāo)準(zhǔn)差，可用于評(píng)估dFC的瞬態(tài)，或者所謂的大腦亞穩(wěn)態(tài)。

亞穩(wěn)態(tài)分析的研究在典型腦功能和臨床隊(duì)列中變得越來(lái)越常見(jiàn)。例如，Lee和Frangou(2017)的研究顯示了靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(RSN)特征和亞穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系，高階RSNs表現(xiàn)出較低的亞穩(wěn)態(tài)，Alderson等人(2020)報(bào)告了認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)在亞穩(wěn)態(tài)與流體智力之間的關(guān)聯(lián)。許多研究還顯示出亞穩(wěn)態(tài)變化與臨床狀況之間的關(guān)系。例如，在創(chuàng)傷性腦損傷后，亞穩(wěn)態(tài)下降與認(rèn)知靈活性和信息加工能力下降有關(guān)。在精神分裂癥患者中，突顯網(wǎng)絡(luò)的亞穩(wěn)態(tài)增加與陰性癥狀相關(guān)，Co′rdova-Palomera等人(2017)的研究發(fā)現(xiàn)，全局亞穩(wěn)態(tài)降低與阿爾茨海默病相關(guān)。

②模塊化動(dòng)力學(xué)分析：識(shí)別狀態(tài)及其動(dòng)態(tài)特性

模塊化方法基于功能連接矩陣來(lái)評(píng)估功能動(dòng)態(tài)。這個(gè)過(guò)程通常使用聚類技術(shù)來(lái)完成。聚類是一種將數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)記的方法，適用于沒(méi)有預(yù)先建立分類的情況。盡管目前有幾種不同的數(shù)據(jù)聚類方法(例如，k均值、譜聚類)，但最適合的方法還是取決于數(shù)據(jù)類型和研究問(wèn)題。

通常，dFC(t)時(shí)序?qū)χg的相似性可以通過(guò)遞歸矩陣或dFC(t)矩陣在不同時(shí)間點(diǎn)之間的Pearson相關(guān)性來(lái)獲得(示例見(jiàn)圖6)。該遞歸矩陣描述了具有高度相關(guān)性的blocks隨時(shí)間變化的連接動(dòng)態(tài)。

結(jié)論

迄今為止，大多數(shù)研究都集中在時(shí)域中的功能耦合變化上；要么評(píng)估不同大腦狀態(tài)隨時(shí)間的變化，要么評(píng)估空間固定節(jié)點(diǎn)(體素或腦區(qū))耦合強(qiáng)度的時(shí)間變化。然而，這種方法并未捕獲到大腦功能組織的任何空間變化。雖然評(píng)估時(shí)間動(dòng)態(tài)的研究是在節(jié)點(diǎn)上進(jìn)行的，節(jié)點(diǎn)是固定的空間位置，但旨在捕捉時(shí)間和空間變化的研究引入了源的概念，源與節(jié)點(diǎn)的不同之處在于，它們的空間位置可以隨著時(shí)間變化。例如，隨著時(shí)間的推移，源的大小可能會(huì)增加或減小，改變形狀或在空間中移動(dòng)其位置。假設(shè)源的空間分布存在這種變化，使用空間固定節(jié)點(diǎn)進(jìn)行分析的有效性可能會(huì)受到影響。因?yàn)橥豢臻g解剖位置在不同時(shí)刻可能具有不同的源。因此，需要有進(jìn)一步的研究在動(dòng)態(tài)分析中明確地捕捉空域和時(shí)域的變化?？偟膩?lái)說(shuō)，這是一個(gè)年輕但非常有前景的研究領(lǐng)域。它既具有挑戰(zhàn)性，也充滿了潛力。畢竟，大腦功能是非靜態(tài)的，因此大腦動(dòng)態(tài)必須與解釋認(rèn)知結(jié)果的基本屬性以及與典型和非典型神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病相關(guān)的復(fù)雜微妙變化密切相連。

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