轉(zhuǎn)錄因子 p53 蛋白是一種重要的抑癌蛋白，它能維持細(xì)胞的基因組穩(wěn)定、防止基因突變，從而抑制腫瘤的發(fā)生。但在近50%的人類癌癥細(xì)胞中，p53 蛋白會因基因突變、異常降解等各種原因無法履行職責(zé)。而鼠雙微粒體 MDM2 是 p53 的主要負(fù)調(diào)控因子之一，可通過多條途徑抑制 p53 活性，其與 p53 蛋白結(jié)合從而介導(dǎo) p53 蛋白泛素化并降解，直接降低 p53 蛋白的穩(wěn)定性和活性，幫助腫瘤逃避打擊。泛素特異性蛋白酶7（USP7）能將 MDM2 去泛素化，使 p53 負(fù)調(diào)控蛋白 MDM2 在細(xì)胞內(nèi)的水平增加，進(jìn)而導(dǎo)致 p53 的細(xì)胞內(nèi)水平下降。因此抑制 USP7 的活性，可降低細(xì)胞內(nèi) MDM2 的水平，進(jìn)而升高 p53 的水平，從而發(fā)揮 p53 促細(xì)胞凋亡的作用。

研究動態(tài)

近期一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)了兩個小分子化合物 FT671 和 FT827（圖1），能夠高親和性、高特異性地作用于 USP7，進(jìn)而提高 p53 蛋白水平，并且在小鼠模型中抑制腫瘤生長。本文通過泛素-羅丹明實(shí)驗(yàn)篩選了 FORMA Therapeutics 的50萬個化合物，從中發(fā)現(xiàn)了可以直接結(jié)合 USP7 的苗頭化合物，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到了非共價(jià)抑制劑 FT671 和共價(jià)抑制劑 FT827。FT671 和 FT827 在38種不同族的去泛素化酶（DUBs）中特異性抑制 USP7（圖2）。這兩個化合物在乳腺癌細(xì)胞 MCF7 中，可以濃度依賴性的抑制 USP7 的蛋白表達(dá)水平，且不對其他 DUBs 產(chǎn)生作用。

圖1. FT671和FT827的分子結(jié)構(gòu)式

圖2. 用50μM濃度的FT671和FT827特異性篩選商業(yè)化的去泛素化酶效果（圖片來源《Nature》）

在 HCT116 細(xì)胞和 U2OS 細(xì)胞中敲低 USP7 的表達(dá)可以增加 p53 蛋白的表達(dá)水平，并誘導(dǎo)下游的 p21 蛋白表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長停止和凋亡。當(dāng)加入化合物 FT671時，細(xì)胞中 p53 蛋白水平增加，并且啟動了 p53 相關(guān)基因的表達(dá)，如 CDKN1A、 BBC3、RPS27L 等，與敲低 USP7 產(chǎn)生相似的結(jié)果（圖3）。

圖3.?USP7抑制劑FT671的抑癌生物功能學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖片來源《Nature》）

在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系 MM.1S 中，F(xiàn)T671 可以增加 MDM2 泛素化作用，提高 p53蛋白的穩(wěn)定性和表達(dá)水平，并且抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，該化合物可以劑量依賴性的抑制非肥胖型糖尿病–嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷小鼠模型中異種移植 MM.1S 腫瘤的生長。此外，大劑量 FT671 給藥并未發(fā)現(xiàn)小鼠體重減輕等不良反應(yīng)，說明該化合物具有很好的安全性（圖4）。

圖4.?USP7抑制劑FT671的體內(nèi)抑癌實(shí)驗(yàn)結(jié)果（圖片來源《Nature》）

M君有話說：

本研究的關(guān)鍵意義在于發(fā)現(xiàn)了一種通過作用于 USP7，進(jìn)而抑制被認(rèn)為無成藥性的癌癥相關(guān)蛋白 p53 的新方法。該文章報(bào)道的兩個小分子抑制劑 FT671 和 FT827 可以通過抑制去泛素化酶 USP7 活性，來降低細(xì)胞內(nèi) MDM2 水平，進(jìn)而升高 p53 水平，從而達(dá)到抑癌效果。

參考文獻(xiàn)：

[1] Andrew P. Turnbull, et al. Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors. Nature, 2017, 550, 481-486.?

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相關(guān)產(chǎn)品

P005091

P005091是一種有效的，選擇性的USP7抑制劑，EC50值為4.2 μM。

HBX 19818

HBX 19818是USP7抑制劑，IC50為28.1 μM。

P 22077

P22077是USP7抑制劑，EC50為8.6 μM，還能抑制USP47。