ANEXT安齡生物·世界肝炎日 | 守護(hù)你的“小心肝”

外泌體治療肝臟疾病的研究進(jìn)展

在全球，每30秒鐘就有一人死于肝炎相關(guān)疾病，病毒性肝炎是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一，也是我國面臨的重要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。

2023年7月28日是第13個(gè)“世界肝炎日”，今年的宣傳主題是“一個(gè)生命，一個(gè)肝臟——擴(kuò)大病毒性肝炎的檢測和治療，向2030年的消除目標(biāo)邁進(jìn)”。

肝臟是身體內(nèi)以代謝功能為主的一個(gè)器官，并在身體里面實(shí)現(xiàn)去氧化、儲存肝糖、分泌性蛋白質(zhì)的合成等功能。肝臟也制造消化系統(tǒng)中的膽汁，是人體內(nèi)臟里最大的器官，又是新陳代謝的重要器官。占據(jù)如此重要地位的器官，其發(fā)病率也一直居高不下。病毒性肝炎是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一，也是我國面臨的重要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。肝炎病毒主要有五種類型，分別為甲型、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型和戊型。

2020年世衛(wèi)組織最新數(shù)據(jù)估計(jì)，全球有3.25億人患有乙型和丙型病毒性肝炎。每年有90萬例乙型肝炎病毒感染導(dǎo)致的死亡。乙型和丙型肝炎是最常見的死亡原因，每年有110萬人因此失去生命。

在中國，慢性病毒性肝炎每年導(dǎo)致約38萬人死亡，主要是由于肝炎導(dǎo)致的肝硬化和肝癌。哪怕在新冠大流行的背景下，病毒性肝炎每天依然奪走數(shù)千人的生命。

中國是目前世界上乙肝（HBV）感染人數(shù)最多的國家，據(jù)估計(jì)，我國目前慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝炎患者約2000-3000萬例。

據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，全球約80%的肝癌是由乙肝導(dǎo)致的，若不加以適當(dāng)治療和監(jiān)測，每4個(gè)慢性乙肝患者中就有1人死于肝癌或肝病。數(shù)據(jù)顯示，中國5類慢性肝炎患者已經(jīng)超過1億。

外泌體在肝生理和肝臟疾病過程中同樣扮演著多種角色。外泌體參與肝細(xì)胞與肝細(xì)胞間、肝細(xì)胞與其他肝組織細(xì)胞、肝臟與其他組織器官之間的物質(zhì)運(yùn)輸和信息交流。外泌體介導(dǎo)的信號會(huì)導(dǎo)致如炎癥、血管生成、增殖和組織重塑等多種肝臟生物學(xué)應(yīng)答。

有研究發(fā)現(xiàn)來源于感染肝炎病毒肝細(xì)胞的外泌體有助于病毒的傳播，并損害機(jī)體對病毒性肝炎的先天免疫反應(yīng)。甲肝（HAV）能劫持宿主細(xì)胞內(nèi)體囊泡，并將其病毒顆粒包裝于所形成的外泌體中，以促進(jìn)自身復(fù)制和傳播。早期有報(bào)道稱，miR-199a-3p和miR-210（二者均可存在外泌體中）的表達(dá)上調(diào)，能夠有效抑制HBV復(fù)制。此外，在HBV感染者中，HBV編碼的miRNA（HBV-miR-3）能通過外泌體攜帶釋放進(jìn)入循環(huán)，而HBV-miR-3可抑制HBV復(fù)制和蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

另外還有研究發(fā)現(xiàn)，HCV通過外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)，實(shí)現(xiàn)在肝細(xì)胞之間的傳播。Bukong等也發(fā)現(xiàn)，從HCV及HCV感染者的肝細(xì)胞株Huh7.5分離的外泌體中存在HCV RNA，而外泌體miR-122能夠與進(jìn)入外泌體的HCV RNA、Ago2、HSP90結(jié)合形成復(fù)合物，增強(qiáng)HCV RNA穩(wěn)定性并促進(jìn)復(fù)制和傳播。此外，含有HCV的外泌體能夠通過STAT3-miR124軸誘導(dǎo)RUNXOR和RUNX1表達(dá)上調(diào)，從而幫助病毒逃避宿主免疫反應(yīng)。機(jī)體感染HCV后，Toll樣受體3（TLR3）能夠激活肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生外泌體抗病毒miRNA，如miR-29。當(dāng)外泌體釋放并被其他肝細(xì)胞吸收后，其內(nèi)的抗病毒miRNA能夠誘導(dǎo)抗HCV反應(yīng)或直接靶向作用于HCV基因表達(dá)。

隨著病毒性肝炎進(jìn)一步發(fā)展，肝臟出現(xiàn)纖維化表現(xiàn)，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積。肝星狀細(xì)胞（HSC）在肝纖維化過程中被激活，是整個(gè)纖維化過程的主要參與者。HSC能分泌外泌體，并且能被其他細(xì)胞釋放的外泌體激活。在靜止的HSC中，外泌體miR-214和miR-199a-5p在堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1調(diào)節(jié)下高表達(dá)，能抑制結(jié)締組織生長因子（CCN）2的mRNA表達(dá)水平以及下游纖維化信號傳導(dǎo)，從而抑制纖維化進(jìn)展；而在激活的HSC中，外泌體miR-214和miR-199a-5p水平較低，CCN2表達(dá)升高，膠原蛋白1α沉積增加，從而促進(jìn)纖維化進(jìn)程。通過使用棕櫚酸處理刺激肝細(xì)胞中外泌體的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)外泌體中的miR-122、miR-24、miR-19b、miR3-4a和miR-192水平顯著增加；而HSC攝取棕櫚酸處理的肝細(xì)胞來源外泌體后，其纖維化相關(guān)基因表達(dá)顯著升高。

有報(bào)道稱，MSC來源的外泌體miR-181-5p可以通過激活自噬來抑制肝纖維化進(jìn)展。最新的一項(xiàng)研究表明，miR-618能通過外泌體從MSC轉(zhuǎn)移到肝星狀細(xì)胞系LX-2細(xì)胞內(nèi)，并且靶向負(fù)調(diào)控Smad4基因表達(dá)，抑制LX-2細(xì)胞的活力和遷移，從而緩解肝纖維化的進(jìn)展。與此類似的是，較早的研究也發(fā)現(xiàn)，miR-192可以通過肝細(xì)胞衍生的HCV相關(guān)外泌體轉(zhuǎn)移至HSC內(nèi)，并上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）水平進(jìn)而促進(jìn)HSC轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞。

中國作為肝病大國，患者數(shù)量龐大。開發(fā)新的檢測和治療手段已經(jīng)成為了當(dāng)務(wù)之急，外泌體是近年來研究的熱點(diǎn)，期望其在病毒性肝炎的檢測和治療方面能帶來更多好消息。同時(shí)我們也應(yīng)該提高健康意識，接種疫苗，定期體檢，并重視健康的生活方式，以防止肝炎的發(fā)生。