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一、克唑替尼簡(jiǎn)介

克唑替尼(Crizotinib),商品名賽可瑞,是一款口服服用的小分子酪氨酸激酶抑制劑?？诉蛱婺嶙钤缬?011年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的治療。其主要靶點(diǎn)為間變淋巴瘤激酶(ALK)和ROS1(ROS proto-oncogene 1)融合蛋白,能以高選擇性和親和力結(jié)合ALK和ROS1的ATP結(jié)合位點(diǎn),從而抑制這兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因融合蛋白的下游信號(hào)通路,阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

目前,克唑替尼適應(yīng)于兩類(lèi)NSCLC患者的治療,一類(lèi)是ALK重排陽(yáng)性NSCLC患者,另一類(lèi)是ROS1重排陽(yáng)性NSCLC患者。臨床研究證實(shí),克唑替尼對(duì)這兩類(lèi)患者均能顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。標(biāo)準(zhǔn)劑量為每日兩次,每次250毫克口服。長(zhǎng)期使用可控制疾病,顯著改善患者的生存質(zhì)量。

二、克唑替尼靶向機(jī)制的重要性

相比化療藥物,克唑替尼具有明顯的靶向特點(diǎn)。ALK和ROS1兩種融合蛋白分別在3%至5%和1%至2%的NSCLC患者中過(guò)度表達(dá),成為這部分患者的驅(qū)動(dòng)基因?？诉蛱婺崮芫珳?zhǔn)作用于這些融合蛋白,從分子水平阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活,從根本上抑制腫瘤生長(zhǎng)。這與化療藥物殺傷細(xì)胞的非選擇性作用形成鮮明對(duì)比。

靶向治療的 another 優(yōu)點(diǎn)在于能夠識(shí)別出哪類(lèi)患者適合治療。ALK或ROS1融合基因的檢測(cè)為用藥選擇提供了重要依據(jù),有效避免對(duì)其他類(lèi)型腫瘤患者的無(wú)效治療。與此同時(shí),靶向假設(shè)也為后續(xù)個(gè)性化治療和耐藥管理奠定了基礎(chǔ),如發(fā)展出第二代或第三代ALK抑制劑等。這種精準(zhǔn)的靶向思想在NSCLC治療領(lǐng)域具有深遠(yuǎn)影響。

三、克唑替尼在ALK陽(yáng)性NSCLC治療中的應(yīng)用進(jìn)展

• 早期臨床研究效果

最早的II期臨床研究顯示,克唑替尼組ALK陽(yáng)性NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期中位時(shí)間為9個(gè)月,總反應(yīng)率為61%~76%,遠(yuǎn)高于歷史對(duì)照組的治療效果。

• III期研究A8081007結(jié)果

多中心III期研究A8081007比較克唑替尼與鉑系化療在既往未治ALK陽(yáng)性NSCLC患者中的療效。結(jié)果顯示克唑替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均優(yōu)于化療組,分別為10.9個(gè)月對(duì)7.7個(gè)月,26.6個(gè)月對(duì)20.3個(gè)月。

• 后續(xù)研究支持克唑替尼一線(xiàn)地位

亞組分析結(jié)果表明,克唑替尼在EGFR酪氨酸激酶抑制劑前景患者中的療效也優(yōu)于化療。FDA批準(zhǔn)克唑替尼為一線(xiàn)ALK陽(yáng)性NSCLC的首選治療。

• 克唑替尼的二線(xiàn)及后續(xù)治療應(yīng)用

對(duì)于獲得性耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者,臨床上采取二線(xiàn)克唑替尼治療或聯(lián)合用藥以延長(zhǎng)疾病控制期。后續(xù)IIIa期ALEX研究也表明二線(xiàn)克唑替尼能明顯改善預(yù)后。

綜上,克唑替尼作為首個(gè)ALK抑制劑,在ALK陽(yáng)性NSCLC一線(xiàn)和二線(xiàn)治療中的應(yīng)用已得到充分驗(yàn)證,顯著提高了這類(lèi)腫瘤患者的生存質(zhì)量和預(yù)后。

四、克唑替尼在ROS1陽(yáng)性NSCLC中的應(yīng)用

ROS1基因重排可觀察于約1%-2%的NSCLC患者中。早期臨床研究顯示克唑替尼對(duì)ROS1陽(yáng)性NSCLC也具有良好的療效,單藥恰應(yīng)率達(dá)72.2%,中位PFS近9個(gè)月。

美國(guó)NCCN指南已將克唑替尼列為ROS1陽(yáng)性NSCLC優(yōu)選的一線(xiàn)治療選擇。進(jìn)一步研究正在開(kāi)展,探討克唑替尼二線(xiàn)治療效果及聯(lián)合用藥策略等?？傮w來(lái)說(shuō),克唑替尼給ROS1陽(yáng)性NSCLC患者帶來(lái)了靶向治療的希望。

五、克唑替尼的限制及后續(xù)展望

• 耐藥問(wèn)題

隨著用藥時(shí)間增長(zhǎng),一定比例患者會(huì)出現(xiàn)對(duì)克唑替尼的獲得性耐藥。目前研究第二代ALK抑制劑以求解決這個(gè)問(wèn)題。

• 不良反應(yīng)

常見(jiàn)不良事件包括視覺(jué)異常、消化道反應(yīng)等,需要密切監(jiān)測(cè)。

• 其他驅(qū)動(dòng)基因研究

深入探討EGFR、KRAS、MET等其他驅(qū)動(dòng)基因,尋找新的靶點(diǎn)。

• 聯(lián)合治療策略

探討克唑替尼與PD-1/PD-L1抑制劑或其他藥物的聯(lián)合用藥是否能提高療效。

• 個(gè)體化策略研究

尋找ALK陽(yáng)性NSCLC患者的潛在優(yōu)勢(shì)亞群。

六：應(yīng)對(duì)耐藥后，第二、三代ALK抑制劑的研發(fā)、以及聯(lián)合用藥、及更多治療方案

為應(yīng)對(duì)克唑替尼的耐藥問(wèn)題,研發(fā)了像Alectinib、布里格替尼等第二代ALK抑制劑。它們對(duì)resistant 突變型ALK具有更好的抑制活性,且不良反應(yīng)相對(duì)較輕。

三代ALK抑制劑 Lorlatinib

• Lorlatinib是目前研發(fā)效果最佳的第三代ALK抑制劑,對(duì)于持久耐藥患者也有一定療效。

聯(lián)合immunotherapy

• 探討克唑替尼聯(lián)合PD-1抗體阻斷細(xì)胞因子治療的可行性及療效,早期臨床研究數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合療法可改善預(yù)后。

個(gè)體化藥物選擇

• 根據(jù)不同ALK融合亞型選擇最佳ALK抑制劑,已取得一定進(jìn)展。

血漿下游基因檢測(cè)

• 通過(guò)分析ALK融合基因的下游效應(yīng)因子,檢測(cè)疾病負(fù)荷和耐藥風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)行個(gè)體化治療管理。

多區(qū)域DNA測(cè)序

• 深入研究腫瘤異質(zhì)性,挖掘不同耐藥機(jī)制提高精準(zhǔn)治療水平。

靶向基因編輯

• 利用基因編輯技術(shù)修復(fù)或阻斷ALK融合基因,提供新的根治性治療途徑。

總之,隨著對(duì)ALK/ROS1驅(qū)動(dòng)機(jī)制的深入理解,克唑替尼作為首個(gè)ALK抑制劑在NSCLC治療中的應(yīng)用前景依然廣闊。這需要我們持續(xù)追蹤最新的臨床研究進(jìn)展。

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原文鏈接：https://www.1yji.com/blog/alk-ros-1-nsclc?lang=zh-CN

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