精神障礙是一類(lèi)異質(zhì)性極高的臨床癥候群，其診斷和療效評(píng)估主要依賴(lài)患者行為及癥狀等臨床特征。在西方國(guó)家，10-20% 的人口患有精神疾??；在我國(guó)，精神疾病終生患病率為 16.57%[1]。在過(guò)去三十年間，雖然在大腦的研究方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但在精神疾病藥物開(kāi)發(fā)方面卻舉步維艱，目前治療精神疾病的藥物往往效果不佳且患者難以耐受。對(duì)于轉(zhuǎn)化精神病學(xué)研究來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)室到臨床之間的差距還停留在幾十年前，進(jìn)展緩慢?？茖W(xué)家們普遍認(rèn)為，這種差距部分是由于動(dòng)物行為測(cè)定與人類(lèi)疾病之間的相關(guān)性有限造成的，導(dǎo)致了從人類(lèi)到動(dòng)物模型再回到人類(lèi)的轉(zhuǎn)化失敗。

圖 1：文章內(nèi)容截圖

近日，以色列魏茨曼科學(xué)研究所 Alon Chen 等人在 Molecular Psychiatry 發(fā)表綜述[2]，文章提出了轉(zhuǎn)化精神病學(xué)需要一種新的技術(shù)路線——范式轉(zhuǎn)移，以改善當(dāng)前精神疾病研究治療的有效性。文中建議通過(guò)自動(dòng)化設(shè)備在半自然環(huán)境下監(jiān)測(cè)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的行為，通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行個(gè)體標(biāo)記和視頻記錄，以及使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行行為跟蹤和檢測(cè)，該技術(shù)路線有望打破現(xiàn)有藥物開(kāi)發(fā)困難瓶頸，助力發(fā)現(xiàn)新的高效療法。

圖 2：文章上線截圖

文中提出，在臨床前研究中使用動(dòng)物模型來(lái)發(fā)現(xiàn)新的療法和測(cè)試藥物安全性和有效性是很有必要的，但需要改變?cè)趯?shí)驗(yàn)室環(huán)境中測(cè)量動(dòng)物行為的方法，作者提出在更加自然的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間觀察疾病動(dòng)物模型的行為，來(lái)更準(zhǔn)確地反映人類(lèi)行為障礙的特征。

圖 3：動(dòng)物模型的行為測(cè)量

（該圖表示從環(huán)境的復(fù)雜性、行為監(jiān)測(cè)的持續(xù)時(shí)間、行為讀數(shù)的復(fù)雜性三個(gè)維度來(lái)進(jìn)行動(dòng)物行為學(xué)研究。例如實(shí)驗(yàn)環(huán)境將朝著更為復(fù)雜不可控的自然環(huán)境發(fā)展；行為監(jiān)測(cè)的持續(xù)時(shí)間可以從幾分鐘到幾天甚至幾周；行為讀數(shù)將更多更為復(fù)雜。）

改進(jìn)轉(zhuǎn)化精神病學(xué)研究的技術(shù)路線

01、研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)（RDoC）

基礎(chǔ)精神病學(xué)研究中未實(shí)現(xiàn)的主要目標(biāo)是將實(shí)驗(yàn)室中的生物學(xué)測(cè)量和發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化為現(xiàn)有疾病診斷系統(tǒng)中定義的基于癥狀的分類(lèi)。研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)（Research Domain Criteria， RDoC）是一種基于基因、行為神經(jīng)科學(xué)和心理測(cè)量的精神疾病分類(lèi)學(xué)。它提供了六個(gè)模塊領(lǐng)域作為框架，包括負(fù)價(jià)系統(tǒng)、正價(jià)系統(tǒng)、認(rèn)知系統(tǒng)、社會(huì)過(guò)程系統(tǒng)、喚醒/調(diào)制系統(tǒng)和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，每個(gè)模塊領(lǐng)域都包含一組建構(gòu)，例如負(fù)價(jià)系統(tǒng)由五個(gè)子系統(tǒng)構(gòu)成，分別為嚴(yán)重威脅或恐懼、潛在的焦慮威脅、持續(xù)的威脅、損失以及無(wú)回報(bào)。RDoC 可以被視為一個(gè)矩陣，矩陣整合了七個(gè)分析單元，包括基因、分子、細(xì)胞、神經(jīng)回路、生理學(xué)、行為和自我報(bào)告。

圖 4：RDoC 系統(tǒng) 圖片來(lái)源：National Institute of Mental Health

02、簡(jiǎn)化的行為測(cè)試的局限性

作者探討了在 RDoC 框架下，行為測(cè)量的質(zhì)量對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的重要性。動(dòng)物模型中，行為測(cè)試通常采用簡(jiǎn)化的、嚴(yán)格控制的、短期的測(cè)試范式，這可能導(dǎo)致結(jié)果的過(guò)度簡(jiǎn)化及不準(zhǔn)確性。以抑郁癥強(qiáng)迫癥游泳測(cè)試（FST）為例，作者指出測(cè)試結(jié)果可能僅僅是“表型復(fù)制”，而并非與人類(lèi)疾病類(lèi)似的癥狀。同時(shí)，作者也強(qiáng)調(diào)了考慮動(dòng)物社會(huì)狀態(tài)、實(shí)驗(yàn)者效應(yīng)等諸多因素對(duì)結(jié)果的影響，呼吁應(yīng)更細(xì)致、全面地考慮行為測(cè)試的設(shè)計(jì)和分析。

03、模擬動(dòng)物精神疾病的內(nèi)表型，而不是精神疾病的“動(dòng)物模型”

作者探討了利用處于半自然環(huán)境下的動(dòng)物模型進(jìn)行精神疾病研究。針對(duì)類(lèi)似自閉癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等人類(lèi)精神疾病，單一的遺傳或環(huán)境誘導(dǎo)的動(dòng)物模型無(wú)法完整地體現(xiàn)疾病的復(fù)雜性。同時(shí)，也不存在一種單一的動(dòng)物行為測(cè)試可以全面地反映人類(lèi)精神疾病的全部癥狀。因此，作者提出可以研究生活在半自然環(huán)境中的嚙齒類(lèi)動(dòng)物的與情緒相關(guān)的內(nèi)表型機(jī)制，這種方法有望彌補(bǔ)轉(zhuǎn)化研究中的空白。

圖 5：彌補(bǔ)轉(zhuǎn)化研究空白

嚙齒類(lèi)動(dòng)物行為學(xué)相關(guān)的設(shè)置

01、家籠監(jiān)測(cè)

家籠監(jiān)測(cè)（Home-Cage Monitoring， HCM）是指對(duì)家籠內(nèi)嚙齒類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行連續(xù)、不受干擾的自動(dòng)監(jiān)測(cè)，可以最大程度地減少實(shí)驗(yàn)者效應(yīng)，提高統(tǒng)計(jì)效力并分析行為的時(shí)間動(dòng)態(tài)。但小鼠和大鼠的籠子會(huì)影響它們的精神狀態(tài)和行為，所以這種方法不適用于模擬精神障礙，另外在家籠區(qū)域外的社交互動(dòng)和其他行為也未被監(jiān)測(cè)到，存在一定的局限性。

02、半自然環(huán)境-數(shù)據(jù)由經(jīng)驗(yàn)豐富的人采集

HCM 提供了標(biāo)準(zhǔn)籠子中小鼠位置的連續(xù)信息，然而，大量的證據(jù)表明，豐富復(fù)雜的環(huán)境對(duì)于復(fù)現(xiàn)真實(shí)的行為圖譜是至關(guān)重要的。作者介紹了通過(guò)經(jīng)驗(yàn)豐富的人在半自然環(huán)境下采集數(shù)據(jù)來(lái)研究小鼠社會(huì)行為學(xué)，半自然環(huán)境包括可見(jiàn)洞穴系統(tǒng)（Visible Burrow System， VBS） 和復(fù)雜的小鼠活動(dòng)環(huán)境（大小為 150×80 厘米）等。作者認(rèn)為，在這些較復(fù)雜的環(huán)境中進(jìn)行研究對(duì)于揭示經(jīng)典測(cè)試的局限性、充分反映群體社會(huì)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性是至關(guān)重要的，有助于探究小鼠社會(huì)層次結(jié)構(gòu)及相關(guān)疾病的易感性。但是基于人工的半自然環(huán)境動(dòng)物行為監(jiān)測(cè)存在很多缺點(diǎn)，如需耗費(fèi)大量人力物力、采集數(shù)據(jù)不全、主觀性較強(qiáng)等，所以在半自然環(huán)境中使用自動(dòng)化記錄監(jiān)測(cè)分析系統(tǒng)進(jìn)行動(dòng)物行為學(xué)研究是很有必要的。

03、計(jì)算行為學(xué)-自動(dòng)檢測(cè)并匹配行為

新興的“計(jì)算行為學(xué)”領(lǐng)域利用機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）和計(jì)算機(jī)視覺(jué)的技術(shù)來(lái)自動(dòng)記錄和分析自由移動(dòng)的動(dòng)物的行為。通過(guò)結(jié)合計(jì)算行為學(xué)和 HCM，科學(xué)家可以從視頻記錄中監(jiān)測(cè)單個(gè)或成對(duì)嚙齒動(dòng)物的復(fù)雜行為。在此，作者討論了一些自動(dòng)檢測(cè)工具，例如 Mouse Action Recognition System （MARS） 可以對(duì)家籠中成對(duì)不同毛皮顏色的自由移動(dòng)的小鼠進(jìn)行姿勢(shì)估計(jì)和行為量化；以及 DeepLabCut （DLC） 可以在無(wú)標(biāo)記物的情況下，追蹤小鼠的運(yùn)動(dòng)及行為并進(jìn)行分析，其準(zhǔn)確度可達(dá)到人工水平。為了消除標(biāo)注人員之間的差異，還可以使用模塊化的方法來(lái)解析行為單元，例如 MoSeq。

04、半自然環(huán)境-實(shí)驗(yàn)組的自動(dòng)檢測(cè)

作者開(kāi)發(fā)了一種基于視頻顏色識(shí)別的半自然環(huán)境裝置，名為“社交盒”（SB）。SB 能夠長(zhǎng)時(shí)間不間斷地監(jiān)測(cè)群體中的個(gè)體和成對(duì)復(fù)雜行為（例如，喂食、接觸、追逐），另外作者還成功整合了操縱和記錄在 SB 中進(jìn)行某種行為的小鼠群體大腦功能的技術(shù)。作者研究強(qiáng)調(diào)了群體環(huán)境與社會(huì)行為的相關(guān)性，并表明在復(fù)雜的環(huán)境中長(zhǎng)大可以增強(qiáng)小鼠的個(gè)性。在半自然范式中研究個(gè)體的個(gè)性具有重要的轉(zhuǎn)化意義，不同性格導(dǎo)致的個(gè)體行為差異可能是個(gè)體對(duì)應(yīng)激源不同反應(yīng)的主要原因，個(gè)體對(duì)壓力源的反應(yīng)影響到疾病易感性、傾向性、恢復(fù)能力。

總結(jié)與展望

作者認(rèn)為通過(guò)半自然環(huán)境和前沿的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的連續(xù)追蹤觀察和自動(dòng)化分析，以獲得更加自然完整的行為學(xué)數(shù)據(jù)。借助人工智能強(qiáng)大的學(xué)習(xí)能力或許可以發(fā)現(xiàn)精神疾病發(fā)生發(fā)展的“數(shù)字”指標(biāo)，有助于克服生物精神病學(xué)的轉(zhuǎn)化差距，從而為發(fā)現(xiàn)新的有效精神疾病治療方法提供突破口。

參考文獻(xiàn)

1.孫寧,蘇閆兵,荊琳,等. 國(guó)家自然科學(xué)基金視角下我國(guó)精神疾病研究現(xiàn)況及展望 [J] .中華精神科雜志,2023, 56(3):184-192. DOI: 10.3760/cma.j.cn113661-20221230-00359.

2.Shemesh, Y., Chen, A. A paradigm shift in translational psychiatry through rodent neuroethology. Mol Psychiatry 28, 993–1003 (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01913-z.

本文來(lái)源于：BehaviorAtlas

BehaviorAtlas 神經(jīng)行為學(xué)智能分析系列產(chǎn)品是深圳市一灣生命科技有限公司基于多年在神經(jīng)行為學(xué)研究的積淀。結(jié)合前沿的計(jì)算機(jī)視覺(jué)、機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)和神經(jīng)工程學(xué)，公司自主發(fā)展了高精度動(dòng)物行為三維重建和自動(dòng)化表型鑒定系統(tǒng)、小動(dòng)物眼動(dòng)追蹤系統(tǒng)、小動(dòng)物虛擬現(xiàn)實(shí)系統(tǒng)。該系列通過(guò)對(duì)動(dòng)物行為大數(shù)據(jù)的分析和計(jì)算，實(shí)現(xiàn)了對(duì)動(dòng)物行為自動(dòng)化、智能化、精細(xì)化的評(píng)估，可以針對(duì)情緒情感障礙、學(xué)習(xí)記憶障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、疼痛等不同類(lèi)型的疾病動(dòng)物模型的行為進(jìn)行分析鑒定，最終服務(wù)于腦科學(xué)及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。