神經(jīng)炎癥后的神經(jīng)變性，例如由阿爾茨海默病(AD)、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥(MS) 和創(chuàng)傷后腦損傷(TBI)引起的神經(jīng)變性，通常與高死亡率和發(fā)病率以及永久性認(rèn)知功能障礙相關(guān)，這使得給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在早期診斷和治愈這些疾病仍然是臨床研究和治療的挑戰(zhàn)。

最近的研究發(fā)現(xiàn)這些疾病有一個共同的關(guān)鍵病理特征，即血腦屏障(BBB) 的破壞。破壞BBB的主要原因是受傷或疾病后不受控制的炎癥，來自系統(tǒng)性炎癥的主要細(xì)胞因子也可能導(dǎo)致與神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷一樣嚴(yán)重的情況。這篇綜述討論了BBB的生理結(jié)構(gòu)，炎癥因子細(xì)胞因子及其破壞BBB的機(jī)制。

炎癥對血腦屏障的影響

在神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷期間，腦內(nèi)的免疫細(xì)胞會分泌促炎細(xì)胞因子，BBB的結(jié)構(gòu)趨于松散，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)胞吞作用的PC和調(diào)節(jié)細(xì)胞旁通路的TJ的破壞（圖1C）。來自大腦外部的免疫細(xì)胞，例如T細(xì)胞，專門針對BBB 上的粘附分子，特別是細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1) 和血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)，隨后，免疫細(xì)胞通過細(xì)胞膜內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過胞吞作用，由細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷簇粘附分子介導(dǎo)，并通過基質(zhì)膜通過基質(zhì)金屬蛋白(MMPs)在早期由中性粒細(xì)胞表達(dá)。免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在后期破壞TJs以打開細(xì)胞旁通路，從而使更多的免疫細(xì)胞穿過BBB（圖1）。

圖1免疫細(xì)胞分泌的因子及其對BBB和CNS的影響

TNFα對血腦屏障和神經(jīng)變性的影響

TNFα 是屬于 TNF/TNFR配體/受體超家族的主要同源三聚體跨膜蛋白，在神經(jīng)炎癥和血腦屏障通透性中起重要作用。當(dāng)神經(jīng)炎癥無法控制時，持續(xù)的TNFα分泌會改變BBB通透性并使神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷惡化。小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的TNFα與TNFR-1相互作用會破壞TJs并導(dǎo)致BMECs壞死，從而使毒素和病原體進(jìn)入CNS。此外研究發(fā)現(xiàn)TNFα可以通過激活NF-κB 信號通路減少Cldn5的表達(dá)從而破壞TJ結(jié)構(gòu)。

IL-1β對血腦屏障和神經(jīng)變性的影響

IL-1β 以兩種方式破壞BBB：首先，IL-1β可以激活 ACs破壞 BBB并加劇神經(jīng)系統(tǒng)疾病或損傷的進(jìn)展。最近的研究表明，IL-1β誘導(dǎo)人星形膠質(zhì)細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1) 及其基因靶標(biāo)血管內(nèi)皮生長因子-A(VEGF-A) 的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞分解BBB并加劇CNS退化。其次，IL-1β促進(jìn)其他促炎細(xì)胞因子（IL-6和 TNFα）的分泌，從而破壞細(xì)胞旁BBB 通路。

圖2 IL-1β 對BBB 和神經(jīng)變性的影響

其他潛在細(xì)胞因子對血腦屏障和神經(jīng)變性的影響

炎癥由各種促炎細(xì)胞因子和受體組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)控制（表1）。然而，參與神經(jīng)炎癥的確切細(xì)胞因子和受體以及它們?nèi)绾瓮ㄟ^信號通路產(chǎn)生作用仍不清楚。除了主要細(xì)胞因子，如TNFα、IL-1β、IL-6及其受體外，其他細(xì)胞因子也在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性中發(fā)揮重要作用，可能為臨床應(yīng)用治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病和損傷提供一些有前景的新靶點(diǎn)。

表1炎癥因子及其在BBB中的作用

原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或系統(tǒng)性炎癥炎癥細(xì)胞因子對血腦屏障和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

在AD、MS、腦卒中、TBI等原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，炎性細(xì)胞因子分別在早期或晚期促進(jìn)疾病愈合或惡化疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。然而，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷可能導(dǎo)致炎癥控制能力下降，從而導(dǎo)致炎癥失調(diào)。在這種情況下，炎性細(xì)胞因子的異常表達(dá)會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的惡化，從而導(dǎo)致神經(jīng)變性，這也可能為未來的臨床治療提供一個有效的靶點(diǎn)。

結(jié)論

破壞 BBB以誘導(dǎo)神經(jīng)變性的主要因素是三種炎癥細(xì)胞因子：TNFα、IL-1β和IL-6。作為炎癥網(wǎng)絡(luò)，這些與其特殊受體結(jié)合的細(xì)胞因子可以類似地破壞BBB的TJs和TEER，而不會對AJs 造成任何損害，促進(jìn)ACs 凋亡，并將白細(xì)胞募集到BBB 中,從而直接或間接誘發(fā)神經(jīng)變性。一些其他細(xì)胞因子，包括HMGB1 和IL-10，也在BBB 中發(fā)揮重要作用。

患有急性或慢性非腦疾病的個體占世界患者的很大比例，并且很少有治療方法可以保護(hù)BBB。衰老使BBB更容易受到炎癥細(xì)胞因子的破壞，BBB的損傷很容易將更多的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子募集到腦實(shí)質(zhì)中，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)退行性變。因此，預(yù)防非腦損傷和疾病引起B(yǎng)BB破壞是否會延緩神經(jīng)退化的發(fā)生并改善其進(jìn)展，這個問題需要未來進(jìn)行大規(guī)模的研究。

參考文獻(xiàn)

Yang J, Ran M, Li H, Lin Y, Ma K,Yang Y, Fu X and Yang S (2022) Newinsight into neurological degeneration: Inflammatory cytokines andblood–brain barrier.Front. Mol. Neurosci. 15:1013933.doi:10.3389/fnmol.2022.1013933

編譯作者: 原代美少女 (Brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊)

校審: Simon (Brainnews編輯部)