化療免疫聯(lián)合治療具有協(xié)同治療機(jī)制、減少用藥劑量和增強(qiáng)治療效果等優(yōu)勢(shì)，是一種很有潛力的腫瘤治療方法。然而，兩種治療劑的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和體內(nèi)分布不同、作用靶點(diǎn)不一致、腫瘤部位的藥物比例不可控以及嚴(yán)重的全身副作用等影響協(xié)同抗腫瘤效果。納米藥物遞送系統(tǒng)因其具有改善藥物藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、腫瘤靶向遞送能力、腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性定點(diǎn)釋藥等特性，用于化療免疫治療劑的遞送，有助于獲得更優(yōu)的協(xié)同抗腫瘤效果，具有潛在臨床應(yīng)用前景。

A Review on Nano-Based drug Delivery System for Cancer ChemoimmunotherapyWeiwei Mu, Qihui Chu, Yongjun Liu, Na Zhang*

Nano?Micro Lett.(2020)12:142

https://doi.org/10.1007/s40820-020-00482-6

本文亮點(diǎn)

1. 本文總結(jié)了目前腫瘤免疫治療的方法。

2. 探討了腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療的研究現(xiàn)狀及應(yīng)用前景。

3. 討論和闡述了納米藥物遞送系統(tǒng)用于腫瘤化學(xué)免疫治療的最新研究進(jìn)展。

內(nèi)容簡(jiǎn)介

山東大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)研究所張娜教授團(tuán)隊(duì)回顧并系統(tǒng)總結(jié)了納米藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療的最新研究進(jìn)展。

免疫治療是一種通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而不是專注于腫瘤細(xì)胞本身發(fā)揮作用的新型治療手段，是腫瘤治療的最新有效方法。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性、治療性疫苗的免疫原性弱、脫靶效應(yīng)、嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件(iRAE)等使某些腫瘤類型或患者的免疫治療遭遇挑戰(zhàn)。

大量的臨床前研究證明，化療可能為免疫治療提供額外幫助，一些細(xì)胞毒性藥物可以激發(fā)抗腫瘤免疫，如CDK4/6抑制劑能夠刺激IFN-III的產(chǎn)生并增強(qiáng)腫瘤抗原提呈。合理的化學(xué)免疫聯(lián)合治療能夠協(xié)同提高抗腫瘤效果。

為了確保最佳的化學(xué)免疫協(xié)同抗腫瘤效果，聯(lián)用過(guò)程中需要注意兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)差異和體內(nèi)分布不同，腫瘤靶向特異性和腫瘤蓄積不足，腫瘤組織中藥物比例不確定，以及嚴(yán)重的全身副作用等問(wèn)題。納米藥物遞送系統(tǒng)(NDDS)可以改善藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，增加藥物穩(wěn)定性，實(shí)現(xiàn)靶向給藥和藥物控釋，在化學(xué)免疫聯(lián)合治療領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。將NDDS應(yīng)用于化學(xué)免疫聯(lián)合治療是目前腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。本文綜述了NDDS應(yīng)用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療的最新研究進(jìn)展。

圖文導(dǎo)讀

I 腫瘤免疫治療

腫瘤免疫包括腫瘤細(xì)胞抗原釋放、抗原提呈細(xì)胞提呈抗原、T細(xì)胞啟動(dòng)和激活、T細(xì)胞向腫瘤組織遷移和浸潤(rùn)，及細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷等幾個(gè)關(guān)鍵步驟。每一步驟都有可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。針對(duì)這些靶點(diǎn)，目前的腫瘤免疫治療方法主要包括治療性抗體、腫瘤疫苗、過(guò)繼細(xì)胞治療和細(xì)胞因子治療。

II 腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療

腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療是一種很有潛力的提高抗腫瘤療效的方法?；熕幬锟赡芡ㄟ^(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，影響調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)、髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)和樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)等免疫細(xì)胞的功能來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤免疫。研究表明，適當(dāng)劑量的化療藥物可以通過(guò)上調(diào)腫瘤抗原和MHC-I的表達(dá)，誘導(dǎo)共刺激分子的表達(dá)，下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子表達(dá)等途徑來(lái)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)源性免疫原性。適當(dāng)劑量的化療藥物可以調(diào)節(jié)Treg的抑制作用。例如，玻瑪西尼與PD-L1抑制劑聯(lián)合治療MMTV-RTTA/Teto-HER2腫瘤小鼠的研究結(jié)果表明，兩藥聯(lián)用與單藥治療分別比較治療效果增強(qiáng)，腫瘤體積在第13天縮小~70%。

腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)也顯示出可喜結(jié)果。研究表明，CD40抗體聯(lián)合順鉑/培美曲塞治療惡性胸膜間皮瘤，有更多的患者出現(xiàn)一過(guò)性腫瘤特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，有三位患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存(超過(guò)30個(gè)月)?？ㄣK或順鉑與培美曲塞聯(lián)合派姆單抗的組合已被FDA批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療方案。

然而，也有一些化學(xué)免疫聯(lián)合治療腫瘤的臨床試驗(yàn)效果不理想，患者之間療效差異大，許多患者免疫反應(yīng)不佳。因此，需要探索進(jìn)一步提高化學(xué)免疫聯(lián)合治療免疫應(yīng)答效果的新策略。

III 納米藥物遞送系統(tǒng)用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療

NDDS為提高腫瘤的化學(xué)免疫聯(lián)合治療效果提供了新途徑。目前有幾種靈活的方法利用NDDS實(shí)現(xiàn)化學(xué)免疫聯(lián)合治療。如，一種藥物可以以游離形式給藥，另外一種藥物可以通過(guò)NDDS給藥(Free drug+Nano)，或者兩種藥物分別由相似或不同的NDDS遞送(Nano+Nano)，或者兩種藥物共包載于同一個(gè)納米載體中(co-encapsulation)。

“Free drug+Nano”策略具有處方靈活可調(diào)、給藥間隔可控、制備簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化放大和臨床轉(zhuǎn)化等優(yōu)點(diǎn)?！癗ano+Nano”策略具有配方靈活，給藥劑量可調(diào)，兩種制劑分布相似等優(yōu)勢(shì)。我們研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)不同的靶細(xì)胞制備了雙胞胎樣納米粒(TCN)，分別靶向遞送索拉非尼到腫瘤細(xì)胞和IMD-0354到巨噬細(xì)胞，以增強(qiáng)腫瘤化療和免疫治療效果。這兩種TCN的體內(nèi)分布相似，可以實(shí)現(xiàn)靶向遞送不同藥物到不同細(xì)胞，從而確保協(xié)同抗腫瘤效果。

“co-encapsulation”策略可以控制藥物在腫瘤組織中的積聚，保證藥物的可控釋放，控制多種藥物的時(shí)空遞送。目前，已有各種各樣的NDDS應(yīng)用于化學(xué)免疫聯(lián)合治療，包括脂質(zhì)體、聚合物膠束、樹(shù)枝狀大分子、金屬和無(wú)機(jī)納米粒、納米凝膠和仿生納米粒等(圖1)。

圖1. NDDS“co-encapsulation”策略應(yīng)用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。3.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體具有包封率高、靶向性好、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，作為化學(xué)免疫聯(lián)合治療的載體被廣泛研究。親水性治療劑可以被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，疏水性治療劑可以被包載于脂質(zhì)雙分子層中，治療劑也可以通過(guò)與脂質(zhì)之間的電荷相互作用或與脂質(zhì)分子的化學(xué)鏈接，裝載于脂質(zhì)體內(nèi)或脂質(zhì)體表面。如圖2，Lu等制備了一種共載多柔比星和IDO-1抑制劑(IND)的脂質(zhì)體(DOX/IND-liposome)。DOX/IND-liposome通過(guò)磷脂與IND偶聯(lián)自組裝，通過(guò)主動(dòng)載藥方式裝載多柔比星。結(jié)果表明，DOX/IND-liposome顯著增強(qiáng)抗乳腺癌免疫應(yīng)答。

圖2.脂質(zhì)體用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

3.2 聚合物膠束

聚合物膠束具有疏水內(nèi)核和親水外殼，具有制備簡(jiǎn)單、可同時(shí)裝載多種藥物和易于表面修飾的特點(diǎn)。疏水性藥物可以被包載于膠束的疏水內(nèi)核中，親水性藥物可以通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)來(lái)負(fù)載。聚合物膠束應(yīng)用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療時(shí)，由于其粒徑較小，易于隨淋巴管滲透至淋巴結(jié)內(nèi)，有利于腫瘤抗原和免疫佐劑的遞送。Juan C. Mareque-Rivas等報(bào)道了一種Pt(IV)前藥物修飾的聚乙二醇化磷脂膠束，膠束包裹氧化鐵納米粒(IONP)后用Poly(I：C)修飾，用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。該膠束明顯增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用(圖3)。

圖3. 聚合物膠束用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

3.3 樹(shù)枝狀聚合物

樹(shù)枝狀聚合物如PAMAM，PEI等，具有化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、單分散、易實(shí)現(xiàn)多功能和多價(jià)修飾等特點(diǎn)被廣泛研究。樹(shù)枝狀大分子的疏水內(nèi)核可以負(fù)載小分子藥物，而功能化外周基團(tuán)可通過(guò)化學(xué)連接免疫治療劑，如治療性抗體等。如圖4，He等設(shè)計(jì)了一種基于PAMAM共載多柔比星和CpG的納米粒(LMWH/PPD/CpG)，用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的化療免疫聯(lián)合治療。多柔比星通過(guò)pH敏感的腙鍵連接在PAMAM的末端氨基上。帶負(fù)電荷的低分子肝素包覆于PAMAM表面形成LMWH/PPD/CpG。LMWH/PPD/CpG明顯增強(qiáng)荷黑色素瘤小鼠免疫應(yīng)答和治療效果。

圖4. 樹(shù)枝狀大分子用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

3.4 金屬/無(wú)機(jī)納米粒

金屬和無(wú)機(jī)納米粒通常具有光熱治療(PTT)和光動(dòng)力治療(PDT)效果，載藥量高、易于功能化修飾、無(wú)免疫原性，既是良好的藥物載體又是腫瘤治療劑。目前許多金屬和無(wú)機(jī)納米粒已被用于化學(xué)免疫聯(lián)合治療研究，包括氧化石墨烯類納米粒、介孔二氧化硅納米粒、黑磷納米粒、金納米粒和銅納米粒等。Dong等設(shè)計(jì)多功能CuS納米粒(FA-CD@PP-CpG)用于CpG和多西他賽共遞送，并協(xié)同PDT和PTT，獲得增強(qiáng)的乳腺癌治療效果。FA-CD@PP-CpG可以促進(jìn)CTL浸潤(rùn)，抑制MDSCs，提高4T1-荷瘤小鼠的抗腫瘤效果(圖5)。

圖5. 金屬納米粒用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

3.5 納米凝膠

納米凝膠是具有納米尺度的水凝膠支架，具有良好的生物相容性、高含水量以及與各種治療劑(如小分子藥物和生物大分子藥物)良好的兼容性，被廣泛應(yīng)用于化學(xué)免疫聯(lián)合治療研究。通過(guò)靶向配體修飾、響應(yīng)性功能鍵合成等手段，可以合理設(shè)計(jì)多功能納米凝膠用于提升化學(xué)免疫聯(lián)合治療效果。Yang等報(bào)道了一種蜂毒素-RADA32水凝膠裝載多柔比星，通過(guò)主動(dòng)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)化學(xué)免疫聯(lián)合治療效果。該水凝膠通過(guò)控制藥物釋放、調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞(如促進(jìn)DC成熟)和耗竭M(jìn)2型巨噬細(xì)胞增強(qiáng)對(duì)黑色素瘤的殺傷作用(圖6)。

圖6. 納米凝膠用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

3.6 仿生納米載體

仿生納米載體具有仿天然的結(jié)構(gòu)或形態(tài)、表面性質(zhì)和大小，具有更強(qiáng)的靶向性和良好的生物相容性，可將藥物輸送到靶細(xì)胞或組織。白蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白家族蛋白及其衍生蛋白等制備的仿生納米粒已被應(yīng)用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療研究。細(xì)胞膜仿生納米粒主要由細(xì)胞膜包裹功能納米粒組成。細(xì)胞膜仿生納米粒上的細(xì)胞膜蛋白保持其生物活性，從而使細(xì)胞膜仿生納米粒具有免疫逃逸、延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間和腫瘤靶向的能力。不同的細(xì)胞膜使仿生納米粒在腫瘤治療中具有不同的功能。紅細(xì)胞膜仿生納米粒可以提高生物相容性和生物降解性，延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間。Zhang等開(kāi)發(fā)了一種紅細(xì)胞膜包覆納米粒(NRP+I)，用于多西他賽和IL-2的共遞送(圖7)。該仿生納米粒NRP+I具有增強(qiáng)的抗腫瘤免疫效果和藥物腫瘤組織深層滲透性能。

圖7. 仿生納米載體用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

IV總結(jié)與展望NDDS應(yīng)用于腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療的研究充滿機(jī)遇，同時(shí)也面臨巨大挑戰(zhàn)：

1)盡管NDDS在打破腫瘤免疫平衡、清除腫瘤、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等方面具有優(yōu)勢(shì)，但腫瘤部位免疫治療藥物蓄積增多可能誘發(fā)自身免疫性疾病，增加iRAE的發(fā)生。

2)化療藥物和免疫治療藥物通常具有不同的靶細(xì)胞，NDDS“co-encapsulation”策略通常難以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織中不同細(xì)胞的精準(zhǔn)遞送，這可能會(huì)增加藥物脫靶效應(yīng)。因此，合理設(shè)計(jì)定時(shí)定量釋藥的NDDS，實(shí)現(xiàn)不同藥物精確靶向至不同細(xì)胞，是腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療研究的新方向。

3)由于工藝復(fù)雜、難以避免的藥物泄露、輔料安全性問(wèn)題、穩(wěn)定性差等問(wèn)題，NDDS的臨床轉(zhuǎn)化仍面臨較大障礙。設(shè)計(jì)處方簡(jiǎn)單、制備工藝成熟、生物相容性好、易于工業(yè)生產(chǎn)的NDDS，仍是腫瘤治療研究中的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

作者簡(jiǎn)介

張娜

本文通訊作者

山東大學(xué) 教授

▍主要研究領(lǐng)域

新型納米藥物遞送系統(tǒng)，腫瘤化學(xué)免疫聯(lián)合治療。

▍主要研究成果

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，山東大學(xué)學(xué)科高峰計(jì)劃藥物動(dòng)力學(xué)學(xué)科帶頭人。近年來(lái)主持科研課題17項(xiàng)，其中國(guó)家級(jí)課題9項(xiàng)。已發(fā)表研究論文110余篇，其中被SCI收錄85篇，2014-2019年連續(xù)被愛(ài)思唯爾(Elsevier)科學(xué)文獻(xiàn)出版社評(píng)為中國(guó)高被引學(xué)者。主編參編教材10余部。授權(quán)專利18項(xiàng)。

撰稿：原文作者

編輯：《納微快報(bào)》編輯部

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