腰骶神經(jīng)根撕脫傷（LSRA）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)損傷，并伴有骨盆或骶骨骨折，通常由交通事故或高處墜落引起。LSRA的發(fā)病率較低，但可能會(huì)導(dǎo)致下肢毀滅性的神經(jīng)功能障礙，如運(yùn)動(dòng)功能障礙、神經(jīng)性疼痛和麻木，是名副其實(shí)的醫(yī)學(xué)難題。目前，越來(lái)越多的研究集中在制定LSRA的治療策略上。然而，由于對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解有限，LSRA的臨床干預(yù)治療效果還遠(yuǎn)不是最佳的。因此，揭示LSRA的潛在分子機(jī)制對(duì)未來(lái)的治療進(jìn)展具有重要意義。

2022年5-8月，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）陸續(xù)在Epigenomics，F(xiàn)rontiers in Molecular Biosciences和Frontiers in Genetics期刊發(fā)表LSRA系列文章，周志斌博士為該系列文章第一作者，朱磊副教授和陳愛(ài)民教授為通訊作者。研究者利用mA RNA 甲基化測(cè)序、全轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)對(duì)腰骶神經(jīng)根撕脫大鼠（LSRA）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)LSRA大鼠中mA水平顯著升高，而mA修飾可能調(diào)控了mRNA表達(dá)水平；揭示了LSRA大鼠模型中誘導(dǎo)鐵死亡，并確定了鐵死亡相關(guān)基因的可能調(diào)控作用；還證實(shí)了一種circRNA_7025，在LSRA中發(fā)揮神經(jīng)元抗凋亡作用。這些研究結(jié)果對(duì)揭示LSRA致病機(jī)制，尋找LSRA的治療分子靶點(diǎn)具有重要意義。

下面讓我們來(lái)回顧一下這3篇文章的主要內(nèi)容：

腰骶神經(jīng)根撕脫大鼠mA甲基組的轉(zhuǎn)錄學(xué)分析

技術(shù)路線：

主要結(jié)果：

• 與對(duì)照組大鼠（Sham）相比，腰骶神經(jīng)根撕脫術(shù)后大鼠（LSRA）的在術(shù)后6h和24h整體mA水平顯著升高，這與mA甲基化轉(zhuǎn)移酶核心成分METTL3的表達(dá)改變一致。

• MeRIP-seq結(jié)果篩選出1087個(gè)顯著差異的mA峰，其中654個(gè)mA峰顯著上調(diào)，433個(gè)mA峰顯著下調(diào)，這些差異的mA峰主要富集在3’-UTR或5’- UTR中。

• 差異mA的轉(zhuǎn)錄本功能富集分析結(jié)果顯示這些轉(zhuǎn)錄本參與了與神經(jīng)元損傷相關(guān)的生物過(guò)程和信號(hào)通路。

• mA與轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析揭示mA甲基化與mRNA表達(dá)水平之間存在顯著相關(guān)性，轉(zhuǎn)錄本的差異表達(dá)可能是由mA甲基化調(diào)控的，可能是由IGF2BP2/YTHDF2/YTHDF3介導(dǎo)的。

• 本文揭示了mA修飾在LSRA的病理過(guò)程中的深刻作用，為探索mA修飾在LSRA過(guò)程中的功能提供了初步參考。

?MeRIP-seq與RNA-seq聯(lián)合分析結(jié)果

Zhou Z, Zhu L. Epitranscriptomic analysis of mA methylome in rats after lumbosacral nerve root avulsion. Epigenomics. 2022 May;14(10):589-600.?

用RNA測(cè)序和生物信息學(xué)分析鑒別腰骶椎根撕脫癥發(fā)病機(jī)制中潛在的鐵死亡關(guān)鍵基因

技術(shù)路線：

主要結(jié)果：

• LSRA 組大鼠出現(xiàn)鐵死亡特異性變化，如線粒體萎縮和鐵積累增加，鐵死亡抑制劑去鐵胺 (DFO) 可以緩解這些變化。

• 通過(guò) RNA 測(cè)序鑒定得到46個(gè)鐵死亡相關(guān)差異表達(dá)基因，通過(guò)qRT-PCR分析驗(yàn)證了這些基因的差異表達(dá)。

• 功能分析表明，鐵死亡 DEGs 在與氧化應(yīng)激反應(yīng)、HIF-1 信號(hào)通路和腫瘤壞死因子信號(hào)通路相關(guān)的通路中顯著富集。

• PPI 網(wǎng)絡(luò)分析表明，鐵死亡 DEGs 中的一組關(guān)鍵基因與 HIF-1 信號(hào)通路相關(guān)。

• 構(gòu)建HIF-1信號(hào)通路相關(guān)基因-miRNA網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)4個(gè)miRNA靶向關(guān)鍵差異基因，并證實(shí)了這些基因在轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平的上調(diào)。

• 本文揭示了LSRA中鐵死亡相關(guān)基因的可能調(diào)控作用，為L(zhǎng)SRA的發(fā)病機(jī)制提供新的見(jiàn)解。

  
  

鐵死亡相關(guān)差異表達(dá)基因的鑒定圖

Zhou Z, Lu J, Ma J, Zhu L. Identification of Potential Ferroptosis Key Genes in the Pathogenesis of Lumbosacral Spinal Root Avulsion by RNA Sequencing and Bioinformatics Analysis. Front Mol Biosci. 2022 Aug 5;9:902607.

腰骶脊髓根撕脫大鼠模型中circ RNA表達(dá)譜的生物信息學(xué)分析

技術(shù)路線：

主要結(jié)果：

• 對(duì)Sham組和LSRA組大鼠進(jìn)行差異表達(dá)circ RNA和mRNA篩選，總共有1708個(gè)circ RNA和2263個(gè)mRNA在兩組間有差異表達(dá)。功能注釋結(jié)果表明這些差異mRNA和circRNA的潛在功能與神經(jīng)元活動(dòng)密切相關(guān)。

• qRT-PCR驗(yàn)證，隨機(jī)選擇的circ RNA和mRNA的表達(dá)水平與測(cè)序結(jié)果一致，其中circRNA 7025表達(dá)水平在LSRA組顯著下調(diào)。

• 構(gòu)建神經(jīng)元凋亡相關(guān)circRNA/miRNA/mRNA互作網(wǎng)絡(luò)，預(yù)測(cè)circRNA 7025為神經(jīng)元凋亡相關(guān)miRNA的靶點(diǎn)

• 過(guò)表達(dá)circRNA 7025顯著降低了神經(jīng)元凋亡率，表明circRNA 7025對(duì)神經(jīng)元具有抗凋亡作用

• 本文的研究結(jié)果為識(shí)別治療LSRA后神經(jīng)元凋亡的新分子靶點(diǎn)提供了初步參考

  
  

神經(jīng)元凋亡相關(guān)circRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

Zhou Z, Ma J, Cai J, Chen A, Zhu L. Bioinformatic analysis of circular RNA expression profiles in a rat lumbosacral spinal root avulsion model. Front Genet. 2022 Aug 12;13:920493.

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