研究背景

二氧化鈦(TiO2)塊狀材料通常用于醫(yī)療應(yīng)用和設(shè)備，包括植入物、面部美容手術(shù)、心血管裝置、外部假體以及外科器械。當(dāng)接近納米尺寸時，TiO2材料在超細(xì)片上發(fā)生量子限制并引入新的物理、機(jī)械、光學(xué)和電子特性。與傳統(tǒng)的塊體材料相比，TiO2納米結(jié)構(gòu)(NSs)通過可行且可重復(fù)的制備策略，以不同的形貌(如球形、管狀、圓柱形、纖維、片狀、晶須、絲和棒狀)被廣泛應(yīng)用于前沿生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。TiO2納米結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出廣泛的診療特性，使其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用有很強的吸引力。TiO2納米結(jié)構(gòu)有望通過利用增強的量子限制、熱轉(zhuǎn)換、比表面積和表面活性來改善當(dāng)前的理論策略。

Insights into Theranostic Properties of Titanium Dioxide for Nanomedicine

Morteza Hasanzadeh Kafshgari, Wolfgang H. Goldmann

Nano-Micro Lett.(2020)12:22

本文亮點

?1?多功能TiO2納米結(jié)構(gòu)由于其獨特的診療特性，有望在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。

2?簡要概述了多功能TiO2納米結(jié)構(gòu)應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)上而采取的制備方法及相應(yīng)策略。

3?介紹了TiO2納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展機(jī)遇和挑戰(zhàn)，為臨床轉(zhuǎn)化提供了可能。

內(nèi)容簡介

在這篇綜述中，強調(diào)了被用于制備多功能TiO2納米結(jié)構(gòu)的制備策略，同時概述了制備后的技術(shù)，重點是它們對納米醫(yī)學(xué)的適用性，這些納米結(jié)構(gòu)處于生物微環(huán)境時的生物分布、毒性、生物相容性、細(xì)胞粘附性以及內(nèi)吞路徑在其幾何、尺寸和表面化學(xué)方面的研究；總結(jié)了為產(chǎn)生用于廣泛生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的精細(xì)TiO2納米平臺而開發(fā)的后加工和表面化學(xué)方法；簡要地討論了在裸露和表面修飾的TiO2納米材料在體外和體內(nèi)給藥后的生物學(xué)反應(yīng)，以突出可能引起的細(xì)胞毒性和炎癥；并進(jìn)一步描述了在體外和體內(nèi)治療、診斷性生物傳感、組織再生和傷口愈合方面的最新研究成果，并提供了啟動下一代技術(shù)和尖端納米器件的機(jī)會。

圖文導(dǎo)讀

I?二氧化鈦納米晶的制備

最常見的TiO2?NSs可以通過自下而上和自上而下的策略來制備，以便為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用引入特定的診療特性。廉價的大規(guī)模生產(chǎn)具有窄尺寸分布、可調(diào)節(jié)多態(tài)性和表面性質(zhì)的藥用TiO2納米顆?？梢杂行У丶铀倨湓谏镝t(yī)學(xué)應(yīng)用中的應(yīng)用，例如治療遞送和診斷。

圖1?TiO2納米材料制備技術(shù)的簡化示意圖。(a) 通過模板輔助的自底向上策略制造的非球形、空心和磁性負(fù)載顆粒。?(b) 水熱法是一種自下向上制備大范圍一維TiO2納米晶的方法。TiO2前驅(qū)體、溫度和孵育時間決定了最終的納米結(jié)構(gòu)。(c) 基于電化學(xué)陽極氧化的自頂向下方法可以制備出排列有序的TiO2納米管。

圖2 分離的陽極TiO2的形貌及SEM圖像 (a) 納米管, (b) 電化學(xué)陽極氧化法制備納米圓柱體。納米管和納米圓柱體的制備過程取決于陽極氧化槽的尺寸（暴露于電解質(zhì)的區(qū)域）和快速電壓變化（第一周期：35V和240min，第二周期：5V和10min，第三周期：35V和60min）。

II?二氧化鈦納米晶的后制備

在大多數(shù)情況下，制備的TiO2?NSs是非晶態(tài)的，需要額外的熱處理以獲得單一或多晶的晶體結(jié)構(gòu)，TiO2納米晶的晶體結(jié)構(gòu)直接影響光催化活性。此外，將電子活性原子插入TiO2?NSs的晶格可以設(shè)計原始的能隙（介于1.8和4.1 eV之間），以產(chǎn)生超靈敏的生物傳感器和精密的光學(xué)設(shè)備。過渡金屬（即金、鉑、鐵、銀、鋰和銅）和非金屬離子（即氮、碳、氟化物和硫）均可并入TiO2?NSs中，以改善價帶和能帶。另一種降低原始帶隙的替代策略是將具有所需帶隙的金屬納米材料并入TiO2?NSs，以顯著改善光學(xué)、電子和催化性能。納米結(jié)構(gòu)材料的沉積可以顯著影響細(xì)胞的行為和反應(yīng)，生物分子的識別，以及界面上的離子識別。從電沉積、化學(xué)浴沉積和前驅(qū)體水解等沉積策略，已經(jīng)發(fā)展到隨機(jī)修飾或填充TiO2納米材料。

TiO2?NSs表面自組裝的功能性單層膜可以促使蛋白質(zhì)、配體和抗體等生物分子的選擇性結(jié)合，以及哺乳動物細(xì)胞的粘附。為了檢測、跟蹤、可視化、靶向和治療各種疾病，生物結(jié)合策略是TiO2納米材料臨床轉(zhuǎn)化的重要步驟。為了產(chǎn)生智能的和柔性的納米載體，聚合物覆蓋可以賦予TiO2?NSs廣泛的新特性。

III?TiO2?NSs的生物反應(yīng)

納米材料進(jìn)入心血管系統(tǒng)后會被分配到器官和組織中，并可能引發(fā)炎癥。TiO2納米顆粒的轉(zhuǎn)移取決于注射部位。例如，靜脈注射在肝臟中顯示出大量的納米顆粒，而在脾臟、肺和腎臟中顯示出相對較少的納米顆粒。吸入的TiO2納米顆粒迅速轉(zhuǎn)移到循環(huán)系統(tǒng)中，可能會隨機(jī)影響心臟和肺中的基因表達(dá)。二氧化鈦納米顆?？梢酝ㄟ^活性氧的產(chǎn)生和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)引起肺部炎癥。當(dāng)改變丙二醛、超氧化物歧化酶和氧化應(yīng)激反應(yīng)水平時，二維TiO2?NSs也可引起顯著的肝毒性。然而，精細(xì)的表面改性可以改變TiO2的分配或毒性，從而消除或減少給藥后潛在的炎癥反應(yīng)。

IV?TiO2的生物醫(yī)療應(yīng)用

4.1 用于治療的TiO2?NSs

TiO2納米材料通過生成孔狀結(jié)構(gòu)以提高藥物負(fù)載率，被應(yīng)用于小分子藥物、蛋白以及基因的靶向輸送。靶向給藥系統(tǒng)是將治療藥物積累到作用部位以提高療效的關(guān)鍵途徑。利用生物分子和配體（如葉酸、透明質(zhì)酸和抗體）制備納米載體是一種很有前途的方法，可以在特定的組織中精確地積累納米材料。獨立的一維TiO2?NSs被證明是藥物傳遞系統(tǒng)和癌癥治療的重要平臺。納米載體的形狀是直接影響藥物傳遞系統(tǒng)中循環(huán)時間、生物分布和細(xì)胞攝取的關(guān)鍵參數(shù)。與球形納米載體相比，一維納米載體更傾向于粘附于血管內(nèi)皮，并改善內(nèi)皮靶向性，例如實體瘤和細(xì)胞內(nèi)定位。

圖3 (a) PEI與葉酸偶聯(lián)的多功能介孔TiO2納米載體載藥及釋放過程的研究。(b)紫外光照射下葉酸-PEI在介孔TiO2納米載體表面的光催化降解。(c)在5h（I）后，納米載體在KB和A549細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)化得到改善，并且有葉酸結(jié)合和無葉酸結(jié)合的納米載體的數(shù)量（II）。FCM: 流式細(xì)胞術(shù)測量。處理過的KB細(xì)胞孵育后的(d)熒光圖像（I）含葉酸以及（II）不含葉酸共軛納米載體。綠色表示納米載體，藍(lán)色表示細(xì)胞核。(e)不同時間（注射后）采集的組織活體熒光圖像。

4.2 醫(yī)學(xué)診斷

通過使用超靈敏生物探針可以建立對疾病的早期診斷和全面了解，以便采用有效的治療方法。基于二氧化鈦納米材料的體內(nèi)無創(chuàng)檢測和跟蹤策略已經(jīng)得到發(fā)展。例如，Tetera磺化苯基卟啉（TSPP）結(jié)合的TiO2納米晶須已被開發(fā)為一種有效的熒光生物成像和光動力藥物（可產(chǎn)生活性氧），用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的體內(nèi)研究。

圖4 (a) TSPP-修飾的TiO2納米晶須檢測類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 對照組（I）,TP?0兩組無熒光，TP-0.4（II）在脛跗關(guān)節(jié)處呈熒光，而（III）在感染足部呈熒光。(b)不同處理組的熒光強度表明，TP-0.4處理組的熒光強度最高。插圖顯示大鼠RA關(guān)節(jié)的成纖維細(xì)胞具有亮紅色的細(xì)胞內(nèi)熒光。(c)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中TSPP和TiO2納米晶須的生物成像和PDT特性。注射0.4ml的TSPP-共軛的TiO2納米晶須（TP-0.4）、0.4ml的TSPP（P-0.4）、0.4ml的TiO2納米晶須（T-0.4）和未注射的對照組（TP-0）。

4.3 組織再生與慢性創(chuàng)面愈合

當(dāng)損傷嚴(yán)重時，人體的自愈過程是緩慢的。然而，人體可以接受來自實驗室中種植的生物組織和器官的外部幫助，作為加速愈合過程的手段。人體內(nèi)的支架或植入物與周圍微環(huán)境的溝通是至關(guān)重要的，因為接受者的免疫系統(tǒng)很可能導(dǎo)致排斥反應(yīng)。生物相容性二氧化鈦納米材料具有高的拉伸強度、柔韌性和耐腐蝕性，是組織再生的最佳植入材料之一。TiO2納米材料（如納米管）的形態(tài)是改善細(xì)胞粘附、增殖和分化的最重要因素。

圖5 (a)間充質(zhì)干細(xì)胞在不同粒徑的二氧化鈦顆粒中的細(xì)胞遷移。比例尺為100μm。(b)傷口愈合過程（I）19天的宏觀分析，（II）各組代表性傷口愈合過程，以及（III）1組（A和B）、2組（C和D）、3組（E和F）和4組（G和H）愈合皮膚的光學(xué)圖像。數(shù)字表示組織結(jié)構(gòu)元素：1-表皮；2-汗腺；3-疤痕；4-真皮；5-皮下真皮；6-毛囊；7-皮脂腺；8-上皮化疤痕組織；9-疤痕血管；10-疤痕中的炎癥浸潤。

作者簡介

Wolfgang H. Goldmann

德國FAU大學(xué)醫(yī)學(xué)物理工程中心W2教授

▍主要研究領(lǐng)域

蛋白質(zhì)與細(xì)胞的生物力學(xué)；粘附蛋白在二維和三維環(huán)境中對細(xì)胞牽引、運動和化學(xué)信號傳導(dǎo)的作用。

▍Email:?wgoldmann@biomed.uni?erlangen.de

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