每月甄選權(quán)威衰老期刊最精彩內(nèi)容，今日，為你介紹《Nature Aging》9月內(nèi)容：

了解更多研究詳細(xì)內(nèi)容，請(qǐng)看全文。

在雜志9月刊中，來(lái)自德國(guó)馬普衰老研究所Linda Partridge教授團(tuán)隊(duì)成果入選封面文章。

此次研究針對(duì)領(lǐng)域內(nèi)“抗衰藥熱門(mén)選手”——雷帕霉素，突破性發(fā)現(xiàn)青壯時(shí)期的短暫使用，可持續(xù)激活自噬與溶酶體特定酶表達(dá)，收獲與長(zhǎng)期攝入藥物相同的延壽效果[1]。

“持續(xù)增加的腸道自噬，使得成年早期短暫的雷帕霉素治療產(chǎn)生持久的老年保護(hù)作用”

這一結(jié)果的發(fā)現(xiàn)，為雷帕霉素的實(shí)際臨床應(yīng)用提供了全新思考方向，也推動(dòng)其朝著“安全有效的抗衰藥物”方向發(fā)展。

對(duì)此，我們也從研究預(yù)印階段就開(kāi)始關(guān)注，并在研究正式刊發(fā)后第一時(shí)間予以全文解讀，邀請(qǐng)作者之一陸炯明博士開(kāi)展權(quán)威點(diǎn)評(píng)。

前文提及的雷帕霉素，被封“續(xù)命藥”、登上神壇，離不開(kāi)其背后功臣元老：mTOR信號(hào)通路。而一直來(lái)，對(duì)這一機(jī)體重要養(yǎng)分感知途徑的機(jī)制探索，就從沒(méi)停下過(guò)。

本月期刊中，同樣來(lái)自德國(guó)馬普衰老研究所的一項(xiàng)科研成果，在線蟲(chóng)體內(nèi)及哺乳動(dòng)物細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)合成前階段的RNA編輯過(guò)程，能抑制mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高應(yīng)激反應(yīng)并延長(zhǎng)壽命[2]。

“剪接體保真度降低和egl-8內(nèi)含子保留，抑制mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)以促進(jìn)壽命”

在線蟲(chóng)體內(nèi)，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)合成過(guò)程中，一種名為RNP-6/RBM-39的復(fù)合物，可通過(guò)調(diào)控egl-8基因非編碼片段，加工mRNA（信使RNA，為下一步翻譯成蛋白質(zhì)提供所需信息），最終特異性抑制mTOR內(nèi)C1復(fù)合體，有效延長(zhǎng)壽命。

圖注：egl-8內(nèi)含子保留促進(jìn)了突變型線蟲(chóng)的壽命

而這一通路也同樣在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中得到部分驗(yàn)證。編輯人類細(xì)胞中等同于RNP-6的同源基因PUF60，可在幾乎不影響mTORC2的同時(shí)，單獨(dú)有效抑制mTORC1。

圖注：PUF60調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的mTORC1信號(hào)傳導(dǎo)

這一發(fā)現(xiàn)，從RNA編輯而非蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)角度，為未來(lái)研發(fā)靶向特定mTOR內(nèi)復(fù)合體的藥物（如雷帕霉素類似物）提供了新思考。

年初，一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)學(xué)者的全新發(fā)現(xiàn)，震驚一時(shí)，從鹿茸中被探明的物質(zhì)尿苷，極大逆轉(zhuǎn)了人類干細(xì)胞衰老、促進(jìn)機(jī)體多種組織再生[3]。對(duì)此，時(shí)光派也多文予以報(bào)道。

9月，另一與尿苷（尿嘧啶核苷）聽(tīng)上去頗為相似的物質(zhì)，也在抗衰領(lǐng)域初露頭角。

這一名為3-脫氮腺苷（3DA）的化學(xué)小分子，被發(fā)現(xiàn)可改善細(xì)胞衰老，增加干細(xì)胞增殖、再生潛力，并提升干細(xì)胞治療效率[4]。

“3-脫氮腺苷減輕衰老，以促進(jìn)小鼠的細(xì)胞適應(yīng)性和細(xì)胞治療效率”

3DA，由ATP（三磷酸腺苷）中的腺苷脫去一個(gè)氮原子生成，以往研究中被證實(shí)具有調(diào)控組蛋白甲基化與細(xì)胞表觀遺傳學(xué)作用[5]。

這次研究里，在人類二倍體胚胎成纖維細(xì)胞系中添加3DA，可增強(qiáng)祖細(xì)胞分裂能力，激活細(xì)胞的復(fù)制潛力，并能在短暫治療后長(zhǎng)期改善細(xì)胞衰老狀況（2周干預(yù)結(jié)束，半月后仍有改善效果）。

圖注：3DA處理可減弱復(fù)制和致癌基因誘導(dǎo)的衰老

此外，3DA還被發(fā)現(xiàn)能顯著增強(qiáng)老年小鼠干細(xì)胞增殖分化能力，修復(fù)受損肌肉，效果甚至比美國(guó)官方抗衰計(jì)劃ITP研究中發(fā)掘的“抗衰明星”雷帕霉素還要好！

圖注：3DA可增強(qiáng)衰老肌肉干細(xì)胞的增殖分化

不僅如此，在人類臍帶血來(lái)源的造血干細(xì)胞祖細(xì)胞培養(yǎng)中，加入3DA，也能有效防止體外擴(kuò)增期間細(xì)胞干性下降，提升了細(xì)胞治療（如造血干細(xì)胞移植）的效率與成功性。

圖注：經(jīng)3DA培養(yǎng)后，臍帶血來(lái)源的CD34+細(xì)胞比例得到非常顯著的增加

針對(duì)3DA這一小分子，時(shí)光派后續(xù)將開(kāi)展系統(tǒng)調(diào)研，以期給予其全面客觀的評(píng)估，感興趣讀者可持續(xù)關(guān)注。

在本期雜志的綜述文章部分，科學(xué)家們就老齡化研究中長(zhǎng)期來(lái)備受關(guān)注的人群隊(duì)列研究數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展點(diǎn)評(píng)，進(jìn)一步完善了人類衰老研究方法論[6]。

“大型志愿者數(shù)據(jù)庫(kù)在解決健康和老齡化問(wèn)題上的局限性：不平等和全球挑戰(zhàn)”

在人類醫(yī)療發(fā)展史中，大規(guī)模志愿者數(shù)據(jù)庫(kù)的科學(xué)價(jià)值早已備受矚目，眾多國(guó)家尤其是高收入發(fā)達(dá)國(guó)家，都選擇投入海量資金，籌備更具國(guó)內(nèi)參考的人群隊(duì)列研究，如英國(guó)(UK Biobank)、美國(guó)(All of US)、加拿大(CanPath)、日本(Biobank Japan )。

但這些大型隊(duì)列研究仍存局限性，本篇綜述中，英國(guó)公共衛(wèi)生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)者Carol Brayne提出了以下幾點(diǎn)問(wèn)題：

● 大型隊(duì)列樣本無(wú)法代表一般人群，志愿者們的年齡、種族分布比例往往很不符合樣本選取一般原則，并且，能夠去參與項(xiàng)目的，大部分都是健康人。

● 長(zhǎng)時(shí)間的大樣本人群研究透明性不夠，研究人員幾乎都不會(huì)完全公開(kāi)去交流隊(duì)列實(shí)際情況，如樣本的流失、不同階段樣本的研究結(jié)果差異。

并且，是否小樣本研究就一定相形見(jiàn)絀呢？對(duì)此，Carol Brayne認(rèn)為，較小規(guī)模的隊(duì)列能夠更好考慮樣本流失偏差，以便于正式分析中將留存的參與者與基本人群進(jìn)行比較。

從全球未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)而言，僅憑借若干大樣本隊(duì)列試驗(yàn)，還不足以保證調(diào)查結(jié)果的準(zhǔn)確與普適性。

以上便是《Nature Aging》9月刊節(jié)選的精彩研究，如有想要討論交流，或是還希望看到哪些期刊、話題的精彩內(nèi)容，歡迎評(píng)論區(qū)暢所欲言，我們下期再見(jiàn)~

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—— TIMEPIE ——

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