孟德爾隨機化 (MR) 是一類使用人類遺傳學研究數據來識別基因預測特征對之間因果關系的方法。MR 可用于通過預測疾病結果和藥物靶點操作可能導致的不良事件來確定候選藥物靶點的優(yōu)先順序。

人類遺傳學可以提供對藥物開發(fā)和靶標識別有用的信息。 研究表明，具有遺傳支持的藥物獲得批準的機會大約高出兩倍。 利用人類遺傳學的分析框架可能會給藥物開發(fā)帶來巨大的好處。

MR 是工具變量 (IV) 分析的一種應用，其中遺傳變異用作 IV。 IV 是可以像隨機化過程一樣操作的因素，將個體分配到不同暴露水平組中，這些組在混雜因素方面沒有差異。 只要 IV 與感興趣的暴露相關，不與以暴露為條件的感興趣的結果相關，并且不與暴露-結果關系的混雜因素相關，IV 就是有效的。

舉個例子，IV 分析可用于在存在難以完全調整的強烈混雜影響的情況下獲得無偏估計。 出生日期被用作入學年齡的 IV。 由于學校開學日期是固定的，而且法律規(guī)定兒童必須在一定年齡開始上學，因此出生日期會將同年級的兒童隨機分配到較早或較晚開始上學的組中。 與家庭背景相關的混雜影響被認為與出生日期不相關，因此這些影響通過用出生日期構建的 IV 有效地隨機化。

MR 是 IV 分析的一種具體應用，其中遺傳變異被用作 IV。 個體的遺傳變異在受孕時就已確定，因此在很大程度上不受混雜因素的影響。 很少有潛在的混雜因素能夠改變一個人與所研究疾病相關的所有組織中的 DNA。 孟德爾隨機化是指受孕時性狀相關遺傳等位基因的遺傳類似于隨機對照試驗中治療的隨機分配。 性狀的遺傳預測因子可以用作工具變量來近似一生中暴露于感興趣的風險因素，例如，LDL水平增加或特定基因表達增加，然后這些遺傳工具變量（gIV）可以用于估計 風險因素和結果之間的無混雜關聯。 攜帶高性狀水平 gIV 的個體與攜帶低性狀水平 gIV 的個體的比較可以被視為終生暴露于不同性狀水平的自然實驗。

孟德爾隨機化還可用于建立風險因素和結果之間的劑量反應關系。 以描述 LDL 膽固醇水平與心臟病風險之間關系的示意圖為例（圖 1）。 罕見的功能獲得性 PCSK9 突變與高 LDL 水平和冠心病風險增加相關。 PCSK9 功能喪失突變與低 LDL 水平和較低的冠心病風險相關。 僅使用單個基因，捕獲基因低活性水平和高活性水平的變體集合可用于建立基因產物 (PCSK9)、中間性狀 (LDL) 和臨床結果（心血管疾病）之間的關系 。 通過識別基因產物活性、中間性狀和臨床結果之間的因果關系，MR 可以極大地幫助藥物靶點識別。

通過收集大量用于性狀或基因表達的gIV，可以進行單一結果的MR研究，采用多種暴露設計，以篩選單一疾病的潛在藥物靶標。由于gIV已在公開的存儲庫中進行了鑒定和編目，因此可以使用公開的GWAS結果或來自人類研究的全基因組單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因型來進行MR篩選。通過收集數千個可進行基因預測的暴露（性狀、基因表達、蛋白質水平），MR篩查可以成為一種經濟有效的方法，利用全基因組遺傳數據來深入了解與疾病的因果關系，而無需在臨床研究中直接測量數千個變量和生物標志物。

reference:Pharmacogenomics in Drug Discovery and Development