注：本文不構(gòu)成任何投資意見和建議，以官方/公司公告為準(zhǔn)；本文僅作醫(yī)療健康相關(guān)藥物介紹，非治療方案推薦（若涉及），不代表平臺(tái)立場(chǎng)。任何文章轉(zhuǎn)載需得到授權(quán)。

上世紀(jì)70年代，生物藥研發(fā)拉開序幕，抗體、新型疫苗、細(xì)胞與基因療法等生物制品開發(fā)如火如荼，產(chǎn)業(yè)邁入高速發(fā)展期。

生物藥研發(fā)開啟“產(chǎn)品即工藝”時(shí)代

與化藥相比，生物藥分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，往往一個(gè)微小的工藝變化就會(huì)影響藥物的性質(zhì)。而在大規(guī)模的商業(yè)化生產(chǎn)中，更需要考慮成本、效率等因素。因此，可靠、一致、穩(wěn)定的工藝對(duì)生物藥的開發(fā)起決定性作用，甚至可以說“產(chǎn)品即工藝”。

國(guó)內(nèi)生物工藝產(chǎn)業(yè)雖起步較晚，但近幾年生物制藥的發(fā)展，帶動(dòng)了不少生物工藝提供商的成長(zhǎng)。國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口產(chǎn)品的差距正逐漸縮小，應(yīng)用場(chǎng)景也逐漸覆蓋高端市場(chǎng)。

生物工藝是生物制藥產(chǎn)業(yè)的地基

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年至2021年全球生物工藝解決方案市場(chǎng)復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)17.8%，而中國(guó)市場(chǎng)達(dá)到了51.6%，漲勢(shì)迅猛。

生物工藝貫穿藥物研發(fā)及商業(yè)化的全過程，涵蓋各種設(shè)備、耗材及服務(wù)，是生物制藥行業(yè)發(fā)展的核心基礎(chǔ)。然而，從研發(fā)到生產(chǎn)的環(huán)節(jié)長(zhǎng)且繁雜，因而生物工藝流程又被劃分為上游和下游。

上游專注于細(xì)胞擴(kuò)增和培養(yǎng)以生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，涉及細(xì)胞培養(yǎng)基、生物反應(yīng)器等；下游則專注于分離純化，涉及分離純化系統(tǒng)、層析填料、一次性耗材、過濾系統(tǒng)等。

在生物工藝相對(duì)發(fā)達(dá)的歐美地區(qū)，賽多利斯、丹納赫等行業(yè)巨頭已形成了覆蓋上下游的完整體系，并在不斷拓展產(chǎn)品組合，為行業(yè)提供綜合的服務(wù)方案。反觀國(guó)內(nèi)，專注于單一產(chǎn)品領(lǐng)域的企業(yè)是絕大多數(shù)，但其中一家生物工藝提供商多寧生物，也已搭建起初具規(guī)模的一站式體系。

那么，這家一站式服務(wù)商究竟成色幾何，本文將從生物工藝流程的主要步驟入手，探探其核心產(chǎn)品的深淺。

生物藥的源頭：細(xì)胞培養(yǎng)基

培養(yǎng)基是生物制藥的核心原料，其性能直接影響產(chǎn)物表達(dá)量的高低，進(jìn)而影響生物藥的質(zhì)量和成本。

培養(yǎng)基市場(chǎng)長(zhǎng)期被國(guó)際巨頭主導(dǎo)，而近年來，中國(guó)細(xì)胞培養(yǎng)基的進(jìn)口依賴度正逐漸下降。在國(guó)內(nèi)，細(xì)胞培養(yǎng)基領(lǐng)域最早有多寧生物、奧浦邁、健順生物等企業(yè)入局。其中，多寧生物可以說是國(guó)產(chǎn)細(xì)胞培養(yǎng)基的開拓者，它在2007年便建立了細(xì)胞培養(yǎng)基開發(fā)平臺(tái)，是中國(guó)首家從事無血清培養(yǎng)基開發(fā)及商業(yè)化的生物工藝提供商。

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具備先發(fā)優(yōu)勢(shì)

早在2011年，多寧生物便成功用培養(yǎng)基幫助用戶產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，這個(gè)產(chǎn)品也是首個(gè)應(yīng)用國(guó)產(chǎn)細(xì)胞培養(yǎng)基實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的抗體。

目前，多寧生物的培養(yǎng)基已應(yīng)用于全球60多個(gè)臨床階段的項(xiàng)目，以及約10個(gè)BLA階段和商業(yè)化階段的項(xiàng)目。而且在中國(guó)企業(yè)中，其細(xì)胞培養(yǎng)基進(jìn)入BLA和商業(yè)化階段的抗體及CGT項(xiàng)目數(shù)量最多。

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高產(chǎn)品壁壘

培養(yǎng)基之所以在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)被進(jìn)口產(chǎn)品壟斷，主要是因?yàn)楦弑趬尽?/p>

從監(jiān)管層面來說，無血清培養(yǎng)基受藥政部門嚴(yán)格監(jiān)督，更換時(shí)需要變更登記，這就導(dǎo)致產(chǎn)品替換成本高、難度大，用戶一旦決定了提供商，就不會(huì)輕易改變。

而從技術(shù)層面來看，培養(yǎng)基產(chǎn)品的主要區(qū)別體現(xiàn)在配方上。無血清培養(yǎng)基配方一般包含70-100種化學(xué)成分，需通過分析和試驗(yàn)確定適合細(xì)胞生長(zhǎng)的組份，并通過工藝優(yōu)化實(shí)現(xiàn)批次生產(chǎn)，技術(shù)難度大。除配方外，培養(yǎng)基開發(fā)還需要進(jìn)行原材料控制、特性研究、建立研究體系，以及要考慮終產(chǎn)品性能驗(yàn)證等。因此，有好配方不一定就能做出好產(chǎn)品。

在培養(yǎng)基領(lǐng)域十幾年的深耕，多寧生物對(duì)產(chǎn)品有著高標(biāo)準(zhǔn)：不僅需要有出色的配方，還要進(jìn)行原料的選擇與優(yōu)化、保證投料稱配期間的準(zhǔn)確性、制成及放大過程物料均一性的保持與控制，以及成品效點(diǎn)維持及合理的存儲(chǔ)方案。

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技術(shù)專精的研發(fā)團(tuán)隊(duì)

研發(fā)團(tuán)隊(duì)的配置也是決定細(xì)胞培養(yǎng)基質(zhì)量的核心要素。多寧生物關(guān)鍵的研發(fā)人員，在生命科學(xué)領(lǐng)域均有10年以上的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，背景及技術(shù)過硬，在培養(yǎng)基和工藝領(lǐng)域真正做到了know how。

基于自主建立的培養(yǎng)基開發(fā)平臺(tái)，多寧生物已相繼推出多個(gè)系列的新品，包括用于重組蛋白和單抗的CHO細(xì)胞系列培養(yǎng)基；用于瞬轉(zhuǎn)蛋白和基因治療的HEK293細(xì)胞和昆蟲細(xì)胞系列培養(yǎng)基。同時(shí)針對(duì)人用/獸用疫苗、IVD和細(xì)胞治療，推出了疫苗細(xì)胞、雜交瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等培養(yǎng)基。

大規(guī)模培養(yǎng)的核心：生物反應(yīng)器

生物反應(yīng)器是細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)節(jié)的專用設(shè)備，也是支撐生物藥大規(guī)模生產(chǎn)的核心技術(shù)，屬于快速增長(zhǎng)的新興市場(chǎng)。但因其制造工藝及自控邏輯難度大，一直是本土企業(yè)的“卡脖子”產(chǎn)品。

多寧生物是中國(guó)首家成功自主研發(fā)及制造大規(guī)模工業(yè)化細(xì)胞培養(yǎng)所需的生物反應(yīng)器的企業(yè)，也是全球少數(shù)能制造不銹鋼生物反應(yīng)器及一次性生物反應(yīng)器的提供商之一。

01

縝密的控制邏輯與創(chuàng)新的膜材

過程自動(dòng)化操控等“軟件實(shí)力”是生物反應(yīng)器的核心工藝，例如溫度、pH值、補(bǔ)料量等參數(shù)的控制。而反應(yīng)袋作為需要更換的耗材，其中的膜材料既是核心也是難點(diǎn)。

面對(duì)新的業(yè)務(wù)領(lǐng)域，多寧生物先后收購(gòu)了聚焦生物反應(yīng)器的齊志生物和專注于一次性產(chǎn)品的亮黑科技。通過融合三者的細(xì)胞培養(yǎng)工藝、縝密控制邏輯和自主創(chuàng)新膜材，多寧生物推出了Duocubator系列一次性生物反應(yīng)器，在為行業(yè)提供創(chuàng)新解決方案的同時(shí)，打破國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要為外國(guó)企業(yè)壟斷的局面。

02

豐富的工藝積累

雖然多寧生物起步于培養(yǎng)基領(lǐng)域，但收購(gòu)齊志生物、亮黑科技之后，它快速將業(yè)務(wù)拓展至生物反應(yīng)器及一次性產(chǎn)品領(lǐng)域。受益于這種“補(bǔ)強(qiáng)型”的并購(gòu)，多寧生物可提供具有更高兼容性的細(xì)胞培養(yǎng)基及生物反應(yīng)器組成的綜合解決方案。

在細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域的多年浸潤(rùn)，多寧生物積累了豐富的工藝技術(shù)與經(jīng)驗(yàn)，這才能快速整合資源，并迅速在新領(lǐng)域站穩(wěn)腳跟。

分離純化的核心手段：層析填料

高純度、高活性的生物制品制造基本都依賴于層析分離技術(shù)，其核心產(chǎn)品包括層析柱及層析填料。層析填料的分離性能及質(zhì)量直接影響分離純化的結(jié)果，但填料的生產(chǎn)復(fù)雜、工藝要求嚴(yán)格。

多寧生物是中國(guó)首家使用超大孔層析填料專有技術(shù)獲得大規(guī)模分離純化疫苗和病毒能力的企業(yè)，實(shí)力不容小覷。

01

更具高耐受的硬膠填料

近年來，國(guó)產(chǎn)填料在很多領(lǐng)域都實(shí)現(xiàn)了后發(fā)先至。在純化領(lǐng)域，軟膠填料歷史悠久、應(yīng)用廣泛，硬膠填料開發(fā)較晚，但優(yōu)勢(shì)突出，應(yīng)用增長(zhǎng)最快。

博進(jìn)生物為多寧生物旗下分離純化產(chǎn)品提供商，其第三代硬膠填料具有剛性骨架，可耐受20bar的操作壓力，為高通量、快速純化夯實(shí)基礎(chǔ)。該產(chǎn)品還能結(jié)合更高的層析柱，實(shí)現(xiàn)更高的分離度。另外，第三代硬膠填料能夠耐受更高的流速（1500cm/h）和更高黏度的粗提原料，幫助用戶降本增效。

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適用不同場(chǎng)景的多種孔徑設(shè)計(jì)

填料配基與目標(biāo)物的作用基本發(fā)生在填料顆粒的內(nèi)部，因此精確的微觀孔徑設(shè)計(jì)對(duì)分離純化起關(guān)鍵作用。

對(duì)此，多寧生物根據(jù)分子量大小設(shè)計(jì)了三個(gè)不同系列孔徑的硬膠填料：分子量<200KDa優(yōu)先HP系列（孔徑30nm），適用于多肽、重組蛋白；分子量在100-300KDa選擇CP系列（孔徑100nm），適用于重組蛋白、抗體、ADC藥物；分子量＞150Kda推薦GP系列（孔徑500/1000nm），適用于IgM、疫苗抗原、VLP、DNA 質(zhì)粒、病毒載體。

03

靈活定制的服務(wù)

相對(duì)進(jìn)口的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)公司更傾向根據(jù)用戶的藥物分子、料液組成、純化階段等定制合適的產(chǎn)品，最大程度地滿足國(guó)內(nèi)多元化的應(yīng)用需求。

基于對(duì)工藝的深刻理解，多寧生物可根據(jù)具體工藝優(yōu)化結(jié)論，精確定制粒徑、孔徑、配基密度等參數(shù)，能在兩周內(nèi)完成定制產(chǎn)品的參數(shù)調(diào)整，四周內(nèi)完成定制產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，提供高品質(zhì)的層析填料和純化工藝技術(shù)服務(wù)。

供應(yīng)鏈關(guān)鍵一環(huán)：一次性耗材

在生物制藥過程中，一次性產(chǎn)品用于生物工藝的所有步驟，包括細(xì)胞液、緩沖液及中間組分的配備、儲(chǔ)存等，已廣泛用于生物藥的日常生產(chǎn)中。

一次性耗材系統(tǒng)在國(guó)內(nèi)也屬于“卡脖子”領(lǐng)域。同時(shí)，制藥業(yè)對(duì)一次性管材的需求量大，導(dǎo)致供應(yīng)短缺。而多寧生物則是中國(guó)少數(shù)具備一次性產(chǎn)品商業(yè)化自主開發(fā)知識(shí)產(chǎn)權(quán)及制造能力的提供商之一。

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自主研發(fā)的管路與膜材

自一次性使用技術(shù)進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)以來，一次性生物工藝袋的原材料薄膜就主要依賴進(jìn)口，價(jià)格高昂，易受技術(shù)封鎖。

多寧生物旗下亮黑科技深耕一次性產(chǎn)品市場(chǎng)，其自主研發(fā)的DuoFilm 001膜材料是一種7層高分子生物膜，呈現(xiàn)高強(qiáng)度、良好柔韌度、易焊接等特征，為液體儲(chǔ)存、液體轉(zhuǎn)移、無菌過濾等工序提供了一種安全、經(jīng)濟(jì)的選擇。

02

完善的驗(yàn)證和質(zhì)量體系

一次性產(chǎn)品中，涉及膜技術(shù)的產(chǎn)品尤為關(guān)鍵，其溶出析出的控制決定著細(xì)胞培養(yǎng)的成敗。

在輸出工藝?yán)砟钆c技術(shù)的同時(shí)，多寧生物也對(duì)產(chǎn)品做了全面的質(zhì)量控制，以確保每項(xiàng)工藝步驟的安全可靠。另外，公司按照國(guó)際法規(guī)及指導(dǎo)原則管理產(chǎn)品質(zhì)量，從物料接收到制造過程的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行驗(yàn)證，確保工藝和藥品的安全性。

按2021年的一次性產(chǎn)品收入計(jì)，多寧生物在中國(guó)一次性產(chǎn)品市場(chǎng)的份額為5.0%，在國(guó)內(nèi)生物工藝提供商中排名第二。

結(jié)?語

作為一站式生物工藝解決方案提供商，多寧生物還擁有過濾器、納米藥物制備系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)與儀器等其他產(chǎn)品，涵蓋生物工藝的所有主要步驟。此外，它采用design-in模式為行業(yè)提供服務(wù)——通過參與早期的藥物研發(fā)無縫延伸至后期的商業(yè)化生產(chǎn)，這也是一站式布局取得成功的關(guān)鍵所在。

相信在國(guó)產(chǎn)化替代的大趨勢(shì)下，多寧生物能基于一站式的企業(yè)定位及過硬的產(chǎn)品實(shí)力，在生命科學(xué)領(lǐng)域占有重要一席。

此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)

參考：

NMPA/CDE；

藥融云數(shù)據(jù)，www.pharnexcloud.com；

FDA/EMA/PMDA；

相關(guān)公司公開披露；

https://www.duoningbio.com/；

企業(yè)招股書、興業(yè)證券、國(guó)金證券；

https://archive.bio.org/articles/how-do-drugs-and-biologics-differ；

https://mp.weixin.qq.com/s/H9LiJkq5AFhvZ3pQUHDWYw；等等。