不增加對正常組織和器官毒性的情況下提高治療效果是抗腫瘤治療的一大難題。眾所周知，腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)堿性磷酸酶。堿性磷酸酶是臨床上測試最多的腫瘤生物標(biāo)志物。在活細(xì)胞堿性磷酸酶活性譜的研究中發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶存在于多種腫瘤細(xì)胞(例如HeLa和Saos2)的表面，而不存在于骨髓基質(zhì)細(xì)胞(例如HS-5)的表面。在此，布蘭迪斯大學(xué)徐兵教授團(tuán)隊將細(xì)胞表面的堿性磷酸酶作為上下游相關(guān)信號提高蛋白酶抑制劑硼替佐米的療效，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞，并減少硼替佐米的毒副作用(如對骨髓基質(zhì)細(xì)胞的毒性)。

考慮到凋亡蛋白抑制因子的上調(diào)導(dǎo)致了腫瘤對硼替佐米的耐藥性，作者在磷酸肽中引入了與凋亡蛋白抑制因子結(jié)合的基序(AVPI)，能夠在細(xì)胞內(nèi)自組裝并與凋亡蛋白抑制因子作用。這些堿性磷酸酶響應(yīng)性肽組裝體不僅阻斷了腫瘤細(xì)胞中的凋亡蛋白抑制因子以增強(qiáng)硼替佐米的療效，而且還將硼替佐米重新定位到溶酶體中以降低對正常細(xì)胞的毒性。

作者將AVPI與磷酸酪氨酸肽段中賴氨酸的?-NH2偶聯(lián)得到分支狀促凋亡肽，該促凋亡肽可與硼替佐米自組裝形成膠束，并在堿性磷酸酶催化的脫磷酸作用下形成納米纖維。膠束通過小窩蛋白依賴性的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成組裝體，阻斷凋亡蛋白抑制因子，從而顯著增強(qiáng)硼替佐米誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。相比之下促凋亡肽和硼替佐米的膠束通過巨胞飲作用進(jìn)入HS-5細(xì)胞，定位于HS-5的溶酶體中，從而阻斷了硼替佐米對其靶點(蛋白酶體)的作用，降低了硼替佐米的毒性。

本工作中報道的磷酸肽不僅組裝成納米纖維使癌細(xì)胞中的凋亡蛋白抑制因子失活，而且還將正常細(xì)胞從抗腫瘤藥的副作用中解救出來。進(jìn)一步的研究表明，膠束與腫瘤細(xì)胞脂筏中富集的堿性磷酸酶相互作用，以實現(xiàn)小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用。本研究利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞堿性磷酸酶的差異來控制細(xì)胞吞噬作用、AVPI組裝的位置以及蛋白酶體抑制劑的位置，從而選擇性地殺傷癌細(xì)胞，減輕對正常細(xì)胞的副作用，為開發(fā)高選擇性的治療藥物提供了全新的思路。

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