急性心肌梗死，也就是我們常說的突發(fā)心臟病，力壓癌癥成為全球最主要致死疾病之一[1]。

而抗衰靈藥NMN除了能夠延年益壽外，在保護心臟上也不含糊：不僅能夠延緩心臟衰老，還能治療改善心力衰竭、心肌病等一系列疾病，別名“心臟病終結(jié)者”[2-4]。

當NMN遇上急性心肌梗死，會發(fā)生什么？近日，中國科學家的一項研究給出了答案[5]。

急性心肌梗死，其實就是心臟動脈中的斑塊、血液凝塊隨著時間流逝變得越來越多，逐漸將動脈堵塞，使得血液無法正常流通輸送氧氣，輕則對心肌組織造成不可逆的損傷，重則危及生命。

圖注：心肌梗死

發(fā)病原因清楚了，治療思路自然就很明確：路障堵路導致的堵車，要么把路障清除掉，要么換條路走。

而本次實驗中研究的治療方法，就是換路——生成新的血管。

No.1

1.0療法——間充質(zhì)干細胞

間充質(zhì)干細胞可以通過刺激內(nèi)皮細胞形成血管網(wǎng)絡，促進新的血管生成[6]。

但后來研究人員發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細胞對心臟的保護作用，主要通過分泌細胞外囊泡等旁分泌因子實現(xiàn)，于是升級版的2.0療法出現(xiàn)了。

No.2

2.0療法——細胞外囊泡

細胞外囊泡，是包裹著蛋白質(zhì)、RNA等生物分子的囊泡。在生物體中，它就像是個快遞小哥，將快遞（各種生物分子和信號）從寄件人送到收件人手中。

與1.0療法相比，升級后的療法具有易儲存、易運輸、致瘤風險低等優(yōu)點。

但它依然有很大的進步空間：當細胞受到各種環(huán)境刺激，比如缺氧、基因改造時，細胞外囊泡的含量也會發(fā)生變化，從而影響其生物學效應。

研究人員開始思考，如果用本身就能保護心臟的NMN來刺激細胞外囊泡，治療效果是否也能顯著提升。于是3.0療法就誕生了。

No.3

3.0療法——NMN+細胞外囊泡

將間充質(zhì)干細胞在含有NMN的培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時后，經(jīng)過一系列操作分離出細胞外囊泡。

這些泡過NMN的細胞外囊泡（N-EVs），與普通的間充質(zhì)干細胞外囊泡一樣呈杯狀或圓盤狀，但稍微一試驗就會發(fā)現(xiàn)N-EVs雖然看似平平無奇，療效卻有明顯進步。

圖注：間充質(zhì)干細胞外囊泡（左）與經(jīng)過NMN預處理的間充質(zhì)干細胞外囊泡（右）

首先，在體外人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，研究人員測試了泡過NMN的細胞外囊泡（N-EVs）對血管生成的影響。

不出意外，吸收了N-Evs的人臍靜脈內(nèi)皮細胞，不僅增殖數(shù)量、小管形成數(shù)量更多，而且遷移距離也變得更遠。這說明泡過NMN的細胞外囊泡在增強血管生成方面，完勝普通的間充質(zhì)干細胞外囊泡。

圖注：不同組小管形成數(shù)量差異

除了體外細胞實驗，N-Evs在動物實驗中也同樣爭氣。

在心肌梗死的大鼠模型中，研究人員向大鼠心肌梗死區(qū)域的邊緣處注射了普通細胞外囊泡和N-EVs。

結(jié)果顯示，與注射普通細胞外囊泡的大鼠相比，接受N-EVs的大鼠，小動脈密度、毛細血管密度都大幅增加，表明大鼠心臟的血管生成效果更好。

與此同時，N-EVs組大鼠心臟中，因為心肌梗死導致的纖維化、細胞凋亡情況明顯改善。研究人員認為這可能是因為N-EVs通過促進血管生成，增強了心臟的修復能力。

從治療后的心臟功能恢復情況來看，N-EVs組再次大獲全勝。兩個評估心臟功能的重要指標左心室射血分數(shù)、左心室縮短分數(shù)，改善都更為顯著。

為了弄明白泡過NMN的細胞外囊泡的效果為什么這么好，研究人員做了進一步探究，發(fā)現(xiàn)與普通的細胞外囊泡相比，N-EVs中有九種miRNA表達下顯著提升，其中變化最大的當屬MiR-210-3p。

試驗發(fā)現(xiàn)，MiR-210-3p表達增加可以通過抑制EFNA3來加強血管生成。抑制MiR-210-3p表達后，N-EVs對心肌梗死大鼠心臟的治療效果大大減弱。

這表明NMN可能主要通過促進細胞外囊泡的MiR-210-3p表達，來增強其心臟保護能力。

時光派點評

細胞外囊泡最初被認為是處理細胞廢物的垃圾箱，但后來科學家認識到它所傳遞的細胞信號在各種生理功能中的重要作用，因此細胞外囊破分泌改變甚至被一些人視為重要的衰老標識。

派派覺得，除了心臟疾病外，NMN與細胞外囊泡這對組合在衰老領域也有潛力仍待發(fā)掘。

當然，求生欲很強的派派要鄭重聲明一下，雖然N-EVs的心肌內(nèi)注射，對心肌梗死療效顯著，但是將囊泡或藥物注射到心臟損傷部位，可能會對心臟造成額外的損傷，并且囊泡也有滲漏風險，請勿模仿。

至于直接往心臟中注射NMN，請住腦。心被亂扎，人可能就會死，到時候心臟病終結(jié)者就成了心臟終結(jié)者。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻

[1] The top 10 causes of death. (2020). Retrieved 8 March 2023, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

[2] Yuan, Y., Liang, B., Liu, X., Liu, W., Huang, B., & Yang, S. et al. (2022). Targeting NAD+: is it a common strategy to delay heart aging?. Cell Death Discovery, 8(1). doi: 10.1038/s41420-022-01031-3

[3] Martin, A., Abraham, D., Hershberger, K., Bhatt, D., Mao, L., & Cui, H. et al. (2017). Nicotinamide mononucleotide requires SIRT3 to improve cardiac function and bioenergetics in a Friedreich’s ataxia cardiomyopathy model. JCI Insight, 2(14). doi: 10.1172/jci.insight.93885

[4] Cai, K., Wang, F., Lu, J., Shen, A. L., Zhao, S., Zang, W., Gui, Y., & Zhao, J. (2022). Nicotinamide Mononucleotide Alleviates Cardiomyopathy Phenotypes Caused by Short-Chain Enoyl-Coa Hydratase 1 Deficiency. JACC: Basic to Translational Science, 7(4), 348–362. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2021.12.007

[5] Pu, Y., Li, C., Qi, X., Xu, R., Dong, L., & Jiang, Y. et al. (2023). Extracellular Vesicles from NMN Preconditioned Mesenchymal Stem Cells Ameliorated Myocardial Infarction via miR-210-3p Promoted Angiogenesis. Stem Cell Reviews And Reports. doi: 10.1007/s12015-022-10499-6

[6] Guo, Y., Yu, Y., Hu, S., Chen, Y., & Shen, Z. (2020). The therapeutic potential of mesenchymal stem cells for cardiovascular diseases. Cell Death &Amp; Disease, 11(5). doi: 10.1038/s41419-020-2542-9