前言

難治性抑郁癥(TRD)是指在經(jīng)過足夠療程的藥物治療或心理治療后，癥狀沒有得到改善的重度抑郁。大約有30%的重度抑郁癥(MDD)屬于難治性抑郁癥。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)可引起大腦皮層興奮或抑制性的改變，是TRD的有效干預(yù)措施。間歇性θ脈沖刺激(iTBS)一般采用連續(xù)多個(gè)的50Hz頻率的短陣脈沖，以5Hz頻率重復(fù)發(fā)放短陣脈沖。iTBS作為FDA批準(zhǔn)的rTMS范式，比傳統(tǒng)的rTMS具有更明顯的神經(jīng)生理調(diào)節(jié)作用，尤其是對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的改善。當(dāng)iTBS作用于左背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)時(shí)，TRD的有效率約為50%，緩解率約為32%，但其確切的神經(jīng)生理效應(yīng)尚不清楚。
為探究iTBS治療TRD的神經(jīng)生理機(jī)制，本研究采用了三盲隨機(jī)對(duì)照的研究設(shè)計(jì)，對(duì)比不同參數(shù)的設(shè)置下(分離模式(兩個(gè)600次脈沖，間隔54min)和連續(xù)模式(兩個(gè)連續(xù)的600次脈沖，間隔0min))iTBS的療效。對(duì)治療前后的腦電信號(hào)進(jìn)行比較，尤其是N45和N100振幅。此外，該研究還對(duì)iTBS有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的EEG標(biāo)記物進(jìn)行了比較。目的是探究iTBS的神經(jīng)生理效應(yīng)與TRD治療效果之間的關(guān)聯(lián)，并對(duì)EEG信號(hào)對(duì)臨床療效的預(yù)測(cè)性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

方法與材料

被試招募與研究設(shè)計(jì)

本研究數(shù)據(jù)來自于一項(xiàng)三盲隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)(NCT02729792)。納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡18-59歲，符合簡(jiǎn)明國際神經(jīng)精神訪談(MINI)的MDD標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓抑郁評(píng)定量表(HRSD-17)評(píng)分≥18，篩查前4周精神藥物未變動(dòng)，使用足夠療程且≥1種抗抑郁藥物治療后臨床癥狀未緩解，或者不耐受≥2種抗抑郁藥物的單獨(dú)試驗(yàn)。

為期6周的iTBS(30次治療，每周5天)，刺激部位為左側(cè)DLPFC。參與者被隨機(jī)分為兩組，第一組為連續(xù)刺激組，參數(shù)設(shè)置為兩次iTBS，每次600次脈沖，間隔0分鐘。第二組為間隔刺激組，兩次iTBS，每次600次脈沖，間隔54分鐘。假實(shí)驗(yàn)組確保盲化。磁刺激強(qiáng)度設(shè)置為120%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)。首先是3次50Hz的脈沖刺激，之后為5Hz的重復(fù)刺激，占空比為2s開，8s關(guān)，總共600個(gè)脈沖，持續(xù)時(shí)間為189s。對(duì)于TMS-EEG和iTBS，采用蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(MNI-152)坐標(biāo)[x-38，y+44，z+26]對(duì)參與者的左側(cè)DLPFC進(jìn)行定位。（研究流程詳見圖1）

經(jīng)顱磁刺激實(shí)驗(yàn)程序

使用7cm八字形線圈和通過Bistim模塊連接的兩個(gè)Magstim 200刺激器(Magstim Company Ltd，UK)，對(duì)左側(cè)DLPFC(BA9/46)施加100次單相TMS脈沖。
在首次iTBS治療前和兩次TMS-EEG治療期間(即基線和iTBS治療后)評(píng)估靜息運(yùn)動(dòng)閾值(RMT)。在腦電帽定位前和定位后測(cè)定左側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的RMT，定義為10個(gè)試次中有≥5個(gè)試次誘發(fā)運(yùn)動(dòng)電位的最小強(qiáng)度＞50μV。每次治療均以120% RMT進(jìn)行。在iTBS開始前48小時(shí)和結(jié)束后7天內(nèi)收集TMS-EEG數(shù)據(jù)。所有參與者都接受了相同的TMS-EEG測(cè)量，并對(duì)受試者治療前后和組間數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

腦電圖記錄與分析

使用64通道的腦電帽記錄EEG，電極放置在每只眼睛的外角以及左眼上方和下方，以監(jiān)測(cè)眼球運(yùn)動(dòng)。參考電極為Cz后方的頂點(diǎn)電極，采樣率為20kHz，使用直流和300Hz的低通濾波器記錄EEG信號(hào)，以避免放大器出現(xiàn)飽和失真，并減少TMS相關(guān)偽影。
腦電圖處理由與治療組無關(guān)的研究者使用EEGLAB和定制的MATLAB腳本(R2013a，The Mathworks，USA)進(jìn)行。TMS脈沖數(shù)據(jù)分段(-1000至1000ms)，基線校正(-1000至-110ms)，去脈沖特征(-2至20ms)并進(jìn)行線性插值。EEG數(shù)據(jù)降采樣至1kHz，并目測(cè)檢查極端噪聲(即壞導(dǎo)，肌肉運(yùn)動(dòng))。第一輪獨(dú)立成分分析(ICA)去除TMS尾部和肌肉偽影，隨后進(jìn)行帶通濾波(1-50Hz)。第二輪ICA去除了包括眨眼和眼球運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的偽影。數(shù)據(jù)重參考為平均參考。（關(guān)于數(shù)據(jù)集納入/排除的信息詳見圖1）
全局平均場(chǎng)振幅分析(GMFA)采用全腦分析法(GMFA)來量化神經(jīng)生理反應(yīng)，使用到的公式改編自Lehmann和Skrandies(1980)。對(duì)所有電極的TEP下面積(GMFA-AUC)進(jìn)行計(jì)算，可以量化大腦對(duì)TMS的整體反應(yīng)(GMFA公式如下)。

GMFA-AUC是指TEP在55ms到275ms之間的振幅之和。在分析前計(jì)算GMFA各成分的峰振幅和潛伏期并進(jìn)行目測(cè)檢查。計(jì)算TMS脈沖后不同時(shí)間范圍的峰值振幅：N45(35-55ms)，N100(80-120ms)。

感興趣的臨床變量

臨床療效評(píng)估主要是考察HRSD-17從基線到治療結(jié)束的變化。獨(dú)立評(píng)分者對(duì)治療組進(jìn)行盲測(cè)。分類結(jié)果變量包括有效率(HRSD-17降低≥50%)和緩解率(治療后和1周隨訪HRSD-17＜8)。

統(tǒng)計(jì)分析

采用R統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用優(yōu)勢(shì)比評(píng)估不同治療組之間的差異，包括性別、慣用手，治療療效、藥物使用情況。雙樣本t檢驗(yàn)用于評(píng)估不同治療組在平均年齡、受教育年限、MDD發(fā)病年齡、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、基線和治療后HRSD-17評(píng)分方面的差異。

神經(jīng)生理結(jié)果分析

對(duì)TEP成分(N45、N100)與人口學(xué)變量(包括年齡、RMT、睡眠時(shí)間、種族、教育程度、發(fā)病年齡、發(fā)作時(shí)間，以及TEP中N100成分的潛伏期)進(jìn)行了相關(guān)性分析。使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較分類變量間TEP成分的差異，分類變量包括治療方式、性別、苯二氮卓類藥物、咖啡因、酒精或尼古丁的使用情況。Mann-Whitney U檢驗(yàn)對(duì)治療組和反應(yīng)組之間的ΔTEP振幅差異(iTBS后減去基線)進(jìn)行了比較。配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗(yàn)確定了治療組和反應(yīng)組iTBS后的振幅變化。線性混合模型檢查了治療組(時(shí)間×治療)和反應(yīng)組(時(shí)間×反應(yīng))之間N45和N100振幅的變化。對(duì)振幅進(jìn)行對(duì)數(shù)變換，以滿足模型假設(shè)。采用Bonferroni校正進(jìn)行事后多重比較。

臨床結(jié)果分析

采用Logistic回歸分析探究GMFA振幅(即N45、N100振幅和GMFA-AUC)與療效之間的關(guān)系。為了確定應(yīng)將哪些變量納入回歸模型，對(duì)GMFA各成分與結(jié)果變量(即HRSD-17、性別、年齡)進(jìn)行Spearman或Pearson相關(guān)分析(視情況而定)。之后將HRSD-17作為連續(xù)變量，并以顯著相關(guān)性作為預(yù)測(cè)變量進(jìn)行多元回歸分析。對(duì)基線N100振幅和治療后HRSD-17評(píng)分(10000個(gè)自舉樣本)進(jìn)行探索性分析，以確定相關(guān)系數(shù)的95%置信區(qū)間。

結(jié)果

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床變量

兩組患者在人口學(xué)基本信息以及基線HRSD-17評(píng)分、治療后HRSD-17評(píng)分等方面均無顯著差異。盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在間隔刺激組中有反應(yīng)者的比例更高(優(yōu)勢(shì)比(OR)=2.09，p=0.06)。此外，間隔刺激組中苯二氮卓類藥物和興奮劑的比例較高。相關(guān)分析顯示，治療后HRSD-17評(píng)分與iTBS治療天數(shù)、重度抑郁發(fā)作(MDE)時(shí)長(zhǎng)、苯二氮卓類藥物使用等情況相關(guān)(詳見表1)。

神經(jīng)生理學(xué)變量

治療組在基線和治療后(表2)或反應(yīng)組在基線和治療后(表3)之間的RMT無顯著差異。在治療前后，無論是間隔刺激組還是連續(xù)刺激組、有反應(yīng)組還是無反應(yīng)組的RMT均無顯著變化?；€和iTBS后RMT的散點(diǎn)圖顯示有反應(yīng)者和無反應(yīng)者之間沒有差異。基線N45振幅或潛伏期、N100振幅或潛伏期、GMFA-AUC之間無差異，治療組之間ΔN45振幅或潛伏期、ΔN100振幅或潛伏期、ΔGMFA-AUC也無差異(表2)。

GMFA分析

N45振幅

從基線到治療后，間隔刺激組和連續(xù)刺激組的N45振幅總體上沒有變化?？紤]到線性混合模型中的RMT，兩組在基線或iTBS后的N45振幅沒有顯著差異(圖2)。治療后有反應(yīng)者的平均N45振幅更高(圖3)。控制RMT后的線性混合模型顯示時(shí)間-反應(yīng)交互作用顯著，經(jīng)Bonferroni校正的兩兩比較顯示，治療后有反應(yīng)組的N45振幅高于無反應(yīng)組(圖4)。然而，有反應(yīng)組和無反應(yīng)組的N45振幅從基線到治療后的變化并不顯著。有反應(yīng)組和無反應(yīng)組在ΔN45上無明顯差異?；€與治療后的N45振幅與臨床變量之間無顯著相關(guān)。

N100振幅

治療后的N100振幅顯著下降(P=0.04)，間隔刺激組亦是如此(P=0.02)(圖2)。線性混合模型顯示，時(shí)間-治療交互作用不顯著。在整個(gè)樣本中，iTBS后N100振幅顯著降低。治療后有反應(yīng)組的N100振幅下降，而無反應(yīng)組的N100振幅無顯著變化(圖3)。有趣的是，ΔN100在有反應(yīng)組和無反應(yīng)組之間的大小和方向不同。在有反應(yīng)組中，N100更負(fù)向；在無反應(yīng)組中，則更正向。線性混合模型顯示N100振幅的反應(yīng)-時(shí)間交互作用顯著，事后檢驗(yàn)顯示有反應(yīng)組的N100振幅下降，而無反應(yīng)組的N100無顯著變化(圖5)。

基線期N100振幅與HRSD-17的得分呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)考慮到治療次數(shù)、MDE時(shí)長(zhǎng)和苯二氮卓類藥物時(shí)，較高的基線期N100振幅與較低的治療后HRSD-17得分有關(guān)?；€N100振幅每增加1μV，HRSD-17得分下降0.93?；€N100振幅與臨床結(jié)局之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。

GMFA曲線下面積(GMFA-AUC)

總體而言，不同治療組在iTBS治療后GMFA-AUC無顯著變化。女性參與者在基線期的GMFA-AUC更高。在基線時(shí)，服用苯二氮卓類藥物的受試者GMFA-AUC較低。治療后GMFA-AUC與RMT呈正相關(guān)。在線性混合模型中，不同治療組之間的GMFA-AUC沒有差異。有反應(yīng)組在基線期顯示出更高的GMFA-AUC。性別、苯二氮卓類藥物使用和RMT對(duì)GMFA-AUC沒有顯著影響。較高的基線GMFA-AUC與較低的治療后HRSD-17得分相關(guān)?；€GMFA-AUC每增加1μV, 則HRSD-17下降0.006。在整個(gè)樣本中，基線GMFA-AUC與臨床結(jié)局之間無顯著相關(guān)。

探索性分析

有反應(yīng)組(n=34)的ΔN100振幅比無反應(yīng)組(n=56)更容易被歸類為“負(fù)性”。無反應(yīng)組的ΔN100振幅比有反應(yīng)組更容易被歸類為“正性”。有反應(yīng)組和無反應(yīng)組表現(xiàn)出“無變化”的比例沒有差異。

藥物分析

服用苯二氮卓類藥物或興奮劑的受試者更多。在有反應(yīng)組中，苯二氮卓類藥物或興奮劑的使用沒有差異。排除個(gè)人處方苯二氮卓類藥物以及興奮劑對(duì)TEP標(biāo)記結(jié)果沒有影響。將苯二氮卓類藥物和興奮劑的使用作為線性混合模型中的協(xié)變量并不影響結(jié)果。

結(jié)論

本研究提供了治療性iTBS對(duì)TRD患者DLPFC神經(jīng)生理影響的證據(jù)，根據(jù)本研究的結(jié)果，iTBS影響了抑制性神經(jīng)傳遞，特別是誘導(dǎo)了N100振幅的下降。這種效應(yīng)存在于整個(gè)樣本中，尤其是有反應(yīng)組的N100振幅持續(xù)下降，而無反應(yīng)組則表現(xiàn)出廣泛的可變性。iTBS治療后，N100振幅下降與抑郁癥狀的緩解一致，表現(xiàn)出神經(jīng)生理和臨床反應(yīng)之間的同步性。據(jù)所知，本研究分析了TRD中迄今為止最大的TMS-EEG數(shù)據(jù)集，提供了iTBS誘導(dǎo)TRD中TMS-EEG標(biāo)記物變化的首個(gè)證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)無論連續(xù)發(fā)放脈沖還是間隔發(fā)放脈沖，TEP成分沒有顯著差異。iTBS后N100振幅下降，尤其是在有反應(yīng)組中，這說明iTBS可能部分通過GABA能的改變來發(fā)揮抗抑郁作用。此外，基線N100振幅與iTBS治療后抑郁癥狀的改善有關(guān)，未來應(yīng)當(dāng)進(jìn)行更深入的研究，以進(jìn)一步確定如何將該測(cè)量作為可靠的神經(jīng)生物學(xué)標(biāo)志物，用于TRD患者的療效預(yù)測(cè)。

原文：Strafella R., Momi D., Zomorrodi R., Lissemore J., Noda Y., Chen R., Rajji?T.K., Griffiths J.D., Vila-Rodriguez F., Downar J., Daskalakis Z.J., Blumberger D.M. & Voineskos D., Identifying Neurophysiological Markers of Intermittent Theta-Burst Stimulation in Treatment-Resistant Depression using Transcranial Magnetic Stimulation- Electroencephalography,?Biological Psychiatry?(2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2023.04.011.

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