國慶假期一結束，寧波大學第一附屬醫(yī)院便再出佳作！一篇基于大規(guī)模大數據的孟德爾隨機化文章來給大家伙兒提點神，讓大家快速回歸到科研狀態(tài)，小云也是馬不停歇的要給小伙伴們分享分享！ 該項研究的作者出身消化內科，常年關注炎癥性腸?。↖BD），這一種異常的免疫介導的慢性腸道炎癥，與患結直腸癌有莫大的關系，但與結腸外癌癥的因果關系還不得而知！這樣的選題角度作者也真的是敢想！遂即獲取大規(guī)模的癌癥數據進行孟德爾隨機化遺傳因果探討，32種癌癥幾乎覆蓋了常見的大部分癌癥。作者為得到可靠的數據結果，選擇了UKB數據作為發(fā)現研究，再利用Finger?r8數據庫作為復制研究，再利用大型國際聯盟或獨立團隊的數據進行第二次復制研究！超大規(guī)模數據使文章結果翔實可靠！小云不得不佩服作者這種研究思路！ 小云覺得該文有以下優(yōu)勢：首先這是第一項評估IBD與結腸外癌之間因果關系的MR研究，可以避免混雜因素并逆轉因果關系；二是幾乎全身常見的癌癥都納入了這項研究，是迄今為止IBD發(fā)生結腸外癌癥的風險提供了最系統(tǒng)的評估；三是對三個來源的癌癥GWAS進行發(fā)現研究和復制研究，并在排除異質性和多效性的結果后進行匯總分析。所以，想獲取更多新穎選題的小伙伴一定要多多與小云聯系哦！

題目：炎癥性腸病與32種部位特異性結腸外癌癥之間的因果關系：孟德爾隨機化研究

雜志：

BMC Medicine

影響因子：IF=?9.2994

發(fā)表時間：2023年10月10日

研究背景

炎癥性腸?。↖BD）是一種異常的免疫介導的慢性腸道炎癥，主要亞型包括克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC）。已證明長期IBD患者患結直腸癌（CAC）的風險增加約3至5倍。然而，迄今為止，還沒有專門針對IBD患者結腸外癌癥篩查或監(jiān)測的專家共識或指南，且由于傳統(tǒng)流行病學研究不可避免的混雜因素，很難衡量IBD患者患結腸外癌的真實風險并評估這兩種疾病之間的因果關系。這項研究使用MR方法全面評估IBD與32種特定部位結腸外癌癥之間的因果關系，以期為IBD患者的結腸外癌癥篩查和監(jiān)測提供證據。

數據來源

IBD數據來源：選擇國際IBD遺傳學聯盟（IIBDGC）進行的IBD GWAS作為暴露，包括IBD患者（12882例病例和21770名對照）、CD患者（5956例病例和14927名對照）和UC患者（6968例病例和20464名對照）。 癌癥的數據來源：使用三個來源的癌癥GWAS數據，①發(fā)現階段：選擇UKB研究數據，包含最多種類的癌癥GWAS；②復制階段1：來自Finger?r8數據庫的GWAS數據，包括26種癌癥；③復制階段2：來自一些大型國際聯盟或獨立團隊，包括國際肺癌聯盟（ILCCO，11348病例和15861例對照）、Pan Scan I（1896 例病例和1939例對照）、卵巢癌協會聯盟（OCAC，25509例病例和40941例對照）、子宮內膜癌的全基因組薈萃分析（12906例病例和108979例對照）、前列腺癌協會小組調查基因組中與癌癥相關的改變聯盟（PRACTICAL，79194例病例和61112名對照）、乳腺癌協會聯盟（BCAC，14910例病例和17588名對照）、國際癌癥研究機構（IARC，男性：3227例病例和4916例對照；女性：1992例病例和3095例對照）以及Kohler A等人進行的甲狀腺癌GWAS（690例病例和497例對照）。

研究思路

該項研究分析調查了IBD與結腸外癌癥之間的因果關系，32種癌癥主要分為以下幾類：呼吸系統(tǒng)癌癥、口腔咽癌、消化系統(tǒng)癌癥、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、生殖系統(tǒng)癌癥、乳腺癌、皮膚癌和其他部位癌癥。該項MR研究首先利用UKB數據探討因果關系，再利用FinnGen聯盟數據和其他GWAS數據進行重復分析。

圖1研究設計

主要結果

1.?癌癥風險發(fā)現結果

在這項研究中，分別使用167、154和111個SNP作為IBD、CD和UC的工具。每個儀器的F統(tǒng)計值都超過10，表明所使用的基因儀器的實力雄厚。 首先，使用發(fā)現隊列來確定IBD與癌癥之間的因果關系（表1）。研究發(fā)現IBD每單位logOR增加與三種類型的結腸外癌癥之間存在因果關系，即口腔癌（OR：1.180；95%CI：1.059至1.316；P=0.003）、乳腺癌（OR：1.045；95%CI：1.005至1.086；P=0.043）和腦癌（OR：1.104；95%CI：1.003至1.216；P=0.043）。這些結果表明，IBD在基因水平上增加了這三種癌癥類型的風險。敏感性分析表明IBD與口腔癌、腦癌和乳腺癌之間的關聯性很強，沒有顯示出顯著的多效性或異質性。留一法分析顯示了類似的結果。但是除了口腔癌之外，其他消化系統(tǒng)癌癥的發(fā)生與IBD無關（圖2）。

圖2?森林圖顯示了發(fā)現隊列與32種特定部位結腸外癌癥之間的關聯以及最終因果關系

在發(fā)現階段，觀察到CD增加1-logOR與口腔癌風險存在潛在正相關（OR：1.112；95%CI：1.008至1.227；P=0.034）。此外，發(fā)現CD與腦癌（OR：1.105；95%CI：1.013至1.205；P=0.024）和惡性非黑色素瘤（OR：1.041；95%CI：1.009至1.075；P=0.012）之間存在潛在因果關系。然而，CD與惡性非黑色素瘤皮膚癌之間的因果關系存在顯著的異質性和多效性（表異質性<0.001；多效性<0.001）（表2）。對于UC，發(fā)現數據集中基因預測的UC可能與較高的口腔癌風險相關（P=0.007，OR為1.158；95%CI：1.041至1.288）。在發(fā)現分析中，幾乎沒有證據支持UC與其他癌癥之間的因果關系（表2）。

表2?克羅恩病和潰瘍性結腸炎對UKB 32個部位特異性結腸外癌癥風險的因果影響

2. 癌癥風險的復制結果

從FinnGen數據庫中提取的26個癌癥GWAS被納入復制研究1。IBD的存在與惡性黑色素瘤皮膚癌風險增加存在因果關系（OR：1.056；95%CI：1.004至1.111；P=0.035）。作者發(fā)現CD與多發(fā)性骨髓瘤（OR：1.089；95%CI：1.020至1.164；P=0.011）和惡性非黑色素瘤皮膚癌（OR：1.035；95%CI：1.006至1.064；P=0.017）之間存在因果關系。然而，存在顯著的異質性和多效性，表明因果關系并不穩(wěn)健。在通過MR-PRESSO去除11個離群SNP后，MR結果仍然顯示出顯著的異質性和多效性。重要的是，UC被觀察為惡性黑色素瘤皮膚癌的危險因素（OR：1.076；95%CI：1.016至1.139；P=0.012）。 使用BCAC的GWAS數據后發(fā)現乳腺癌與IBD有顯著的因果關系（OR：1.070；95%CI：1.035至1.105；P<0.0001）。使用加權中位數法的敏感性分析也證實了因果關系（OR：1.035；95%CI：1.004至1.067；P=0.0091）。此外，CD和UC均被發(fā)現與復制2期乳腺癌風險較高具有潛在因果關系（CD：OR：1.039；95%CI：1.008至1.070；P=0.013；UC：OR：1.047；95%CI：1.010至1.086；P=0.013）。MR-PRESSO去除3個SNP后，CD與乳腺癌之間仍存在潛在因果關系（OR：1.032；95%CI：1.003至1.062；P=0.029）。留一法分析進一步證明了結果的穩(wěn)健性。

3.?薈萃分析的癌癥風險綜合結果

通過薈萃分析整合具有至少2個可靠MR結果的癌癥類型。結合不同數據源（UKB和BCAC）的兩個MR結果后，作者發(fā)現IBD和乳腺癌之間存在顯著因果關系（OR=1.059；95%CI：1.033至1.086；P<0.0001）。此外，綜合UKB和BCAC分析結果后，薈萃分析表明CD對乳腺癌具有積極的潛在因果作用（OR=1.029；95%CI：1.002至1.055；P=0.032）。在薈萃分析階段尚未發(fā)現IBD與其他結腸外癌癥的因果關系。

4.?癌癥風險的最終因果關系

匯總分析表明IBD與乳腺癌之間存在顯著的正因果關系（OR=1.059；95%CI：1.033至1.086；P<0.0001），并且CD與乳腺癌之間存在潛在因果關系（OR=1.029；95%CI：1.002至1.055；P=0.032）基于合并多個MR結果。對IIBDGC的GWAS數據以及口腔和咽癌的GWAS數據進行MR分析后，作者得出結論：IBD、CD和UC均與口腔癌存在潛在因果關系（IBD：OR=1.180，95%CI：1.059至1.316，P=0.003；CD：OR=1.112，95%CI：1.008至1.227，P=0.034；UC：OR=1.158，95%CI：1.041至1.288，P=0.007）。然而，因果關系可能稍弱，因為無法用其他來源的癌癥GWAS數據進行驗證。即使通過MR-PRESSO方法識別并去除異常SNP，IBD或其亞型與皮膚惡性非黑色素瘤之間的所有MR結果都顯示出顯著的異質性和多效性。因此，目前還沒有可靠的結果可供作者對因果關系做出判斷，需要后續(xù)研究來補充（表3）。

表3?炎癥性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎與32種部位特異性結腸外癌之間的最終因果關系

文章小結

這項全面的MR研究表明IBD對口腔癌有潛在的因果影響，對乳腺癌有顯著的因果影響。關于IBD亞型，CD、UC和口腔癌之間以及CD和乳腺癌之間存在潛在的正因果關系。該項MR研究思路清晰，數據量大，雙重復制驗證更是使得數據可靠，非常值得一鍵三連的孟德爾隨機化研究，快快轉發(fā)并學習吧！