? ? 在蛋白質身上，微小的運動往往能夠產生驚人的后果。近來解出的A2A腺苷受體的新結構為我們揭示了一大類重要蛋白的“小動作”，這一大類蛋白便是G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）。GPCR的工作是將信號從膜的一邊傳遞到另一邊：它們捕獲信使分子，比如腎上腺素、多巴胺之類，產生構象變化，而后在胞內激活一系列信號轉導級聯(lián)反應。人們一直以來都不太清楚GPCR傳遞信息的方式在原子水平上的細節(jié)，因為之前做出來的結構里邊的受體都是未被激活的。開頭所說的新結構恰好補上了這個空缺，它捕捉到的是激活的受體與其配體的合影。

核苷傳書

? ? 腺苷受體是個多才多藝的家族，我們體內各種各樣的細胞上都能找到它們的蹤跡。我們共有4種腺苷受體，激活后各自產生不同的反應，調控著諸如痛覺、血流量、呼吸、睡眠之類的五花八門的生理過程。不同受體的激活常?？梢援a生完全相反的后果。比方說，有些腺苷受體與腺苷結合后能夠增強炎癥反應，但A2A受體的功能卻是抑制炎癥反應。這一點為利用它們作為藥物靶標的嘗試帶來了巨大的挑戰(zhàn)，因為它要求藥物必須只阻斷我們希望阻斷的受體，而不影響其他受體。

炎癥反應

? ? A2A腺苷受體在炎癥反應的調控中起著重要的作用，因而它成為了抗炎藥物開發(fā)的重要靶點。舉個栗子，與這個受體結合并激活它的藥物或許能在哮喘和COPD（chronic obstructive pulmonary disease, 慢性阻塞性肺?。┑闹委熤衅鸬阶饔?。這兩種疾病都與肺部的炎癥相關，其中炎癥反應的后果阻礙了機體攝取氧氣。上述這樣的藥物叫做激動劑（agonist），其效果與阻斷靶蛋白功能的拮抗劑（antagonist）正好相反。這兩類藥物都是研究者的目標：激動劑送給A2A受體，拮抗劑則用來抑制其他促炎性受體的作用。

變形記

? ? PSI的Ray Stevens和他的同事們解析出的新結構捕獲了A2A腺苷受體與一個激動劑結合時的樣子（PDB條目3qak）。相比于之前解明的與拮抗劑結合時的結構（PDB條目3eml），新結構中的受體構象略有不同。A2A受體由七根肩靠肩排在一起的螺旋組成，當藥物結合時，這些螺旋就會發(fā)生相對滑動。藥物分子中的核糖似乎對這個滑動特別關鍵。上面所說的激動劑和拮抗劑都含有腺嘌呤，但只有激動劑具有典型核苷所擁有的核糖結構。這個核糖與配體結合位點附近的螺旋發(fā)生相互作用，使它們發(fā)生幾埃的位移。這一位移牽一發(fā)而動全身，其影響在受體內部擴散開來，最后（或許）傳到G蛋白那兒，啟動接下來的信號轉導級聯(lián)反應。

A2A腺苷受體（PDB條目3qak和3eml）

? ? 腺苷的結合使受體發(fā)生構象變化而被激活。查看原網頁的JSmol文件時，你可以點擊下方的按鈕，將顯示的結構切換為被激動劑活化的受體或被拮抗劑抑制的受體，以觀察受體的運動。點擊下面第三個按鈕展示的也是與激動劑結合的受體（ATP注：原網頁第3個按鈕旁邊的字標錯了，標成了拮抗劑，不過這段話里沒說錯），但只顯示激動劑分子中包含的腺苷那部分。三個結構當中，藥物分子的腺嘌呤用綠色標出，核糖用梅紅色標出。

? ? GPCR翻譯系列持續(xù)更新中(｀?ω?′)下期主角是嘌呤核苷酸受體P2Y12，它與血栓形成有關，著名的抗血小板藥物波立維（藥名氯吡格雷）就是它的不可逆抑制劑~

? ? OK，現(xiàn)在進入扯淡環(huán)節(jié)。雖說腺苷按理來說是ATP我的親戚（？），但因為興趣方向的問題，我對腺苷受體的關注不多，有時想起來它主要還是因為腺苷注射能用來治療某些心動過速。腺苷受體共有A1、A2A、A2B和A3四型，其中跟A1和A3合作的G蛋白主要是Gi和Go蛋白，A2A的搭檔是Gs蛋白，A2B則是Gs和Gq。一頓查資料之后，我發(fā)現(xiàn)這四個小可愛中最符合我對腺苷受體一般印象的是A1和A2A受體。A1受體分布很廣，激活后可以抑制腺苷酸環(huán)化酶、降低胞內cAMP含量，產生的生理影響五花八門，不過大都符合“抑制性”的主題。比方說，它可以活化心肌上若干種鉀通道（其中最出名的是乙酰膽堿激活的鉀通道），對心臟具有明顯的抑制作用?？Х纫驅π呐K的興奮作用可能也跟它對A1受體的阻斷有關。注射腺苷可以降低竇房結自律性、阻斷房室傳導，甚至可引起短暫的心室停搏，足見其抑制能力之強。另外，與遲后去極化相關的觸發(fā)活動（觸發(fā)活動是三大致心律失常機制之一，另兩個是折返和異常自律性）經常因cAMP通路的上調（比如β腎上腺素受體激活時）而加重，而A1受體的激活可以下調cAMP通路，所以腺苷（理論上）也能抑制某些跟遲后去極化相關的心律失常，譬如右室流出道起源的特發(fā)性室速。本篇正文的主角A2A受體也在心臟表達，具體來說是在冠狀動脈上，通過提高cAMP濃度誘發(fā)血管舒張，調節(jié)心肌供血量。A1和A2A受體都在中樞神經系統(tǒng)表達，并且都能被日常攝入量的咖啡因阻斷，但似乎咖啡因提神醒腦的效果主要是由A2A受體阻斷引起的。神奇的是，中樞神經系統(tǒng)里的A2A受體經常被發(fā)現(xiàn)與其他GPCR組合形成異源寡聚體，能以這種方式跟它搭檔的受體有A1受體、D2多巴胺受體、D3多巴胺受體、mGluR5谷氨酸受體、CB1內源性大麻素受體等等。這樣的抱團行為很可能為中樞神經系統(tǒng)中的GPCR信號轉導又增添了不少復雜性，不過我們對它們抱團的原因以及影響近乎一無所知。GPCR們的生活是真的很豐富啊。

? ? 因技術與能力限制，請前往原網頁以查看原文中所有超鏈接以及可互動的JSmol文件。

? ? 強烈推薦去PDB-101官網查看原文，順便探索一下這個干貨滿滿的科普平臺。

作者：David S. Goodsell

原文網址：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/a2a-adenosine-receptor

結構生物學亮點文章目錄：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/index

PDB-101首頁：https://pdb101.rcsb.org/

RCSB PDB首頁：https://www.rcsb.org/

封面出處：Boknik, P., Eskandar, J., Hofmann, B., Zimmermann, N., Neumann, J., and Gergs, U.?Role of Cardiac A2A Receptors Under Normal and Pathophysiological Conditions. Front Pharmacol 11, 627838 (2021). DOI:?10.3389/fphar.2020.627838