撰文：澳大利亞西澳大學(xué) 十四叔

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近來，我國(guó)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究有了新的進(jìn)展：

1.上海市同濟(jì)醫(yī)院于2022年6月至2023年12月開展“人源性神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷安全性與初步有效性評(píng)價(jià)”正在招募脊髓損傷志愿受試者。

2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科主任劉浩團(tuán)隊(duì)傳來消息，1名因外傷性脊髓損傷導(dǎo)致下半身癱瘓的中年男子接受了間充質(zhì)干細(xì)胞，成為首批在四川大學(xué)華西醫(yī)院脊柱外科接受“同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷臨床研究”的患者。目前首例接受治療的患者，已完成4次間充質(zhì)干細(xì)胞制劑注射，尚未見不良反應(yīng)。

這些進(jìn)展讓人們?cè)谛碌囊荒昀飳?duì)干細(xì)胞治療脊髓損傷有著更大的期待！

當(dāng)前，隨著干細(xì)胞研究的不斷深入，越來越多的學(xué)者致力于將間充質(zhì)干細(xì)胞等不同類型干細(xì)胞應(yīng)用到脊髓損傷治療相關(guān)的研究中。截止至目前，已有36項(xiàng)注冊(cè)的間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷相關(guān)臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)在clinicaltrials.gov。今天我們將給大家分享2020年后發(fā)表的關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療完全性脊髓損傷的研究成果。

No.1

患者神經(jīng)感覺功能獲得改善

一項(xiàng)針對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性完全性脊髓損傷的臨床研究成果在2021年發(fā)表于《Cytotherapy》，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲交叉對(duì)照試驗(yàn)。該試驗(yàn)將10名慢性完全性胸段（T3-11）脊髓損傷患者隨機(jī)分為接受單劑量人間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射治療組和安慰劑組，在試驗(yàn)開始時(shí)，治療干預(yù)后的1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月分別對(duì)10名患者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)評(píng)估（在6個(gè)月后治療組和安慰機(jī)組互換，保障實(shí)驗(yàn)參與者均得到治療）[6]。

臨床試驗(yàn)結(jié)果：三分之二的患者在神經(jīng)感覺方面均有恢復(fù)，而相較于對(duì)照組，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在6個(gè)月內(nèi)的改善更明顯。具體而言，在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射后，與開始治療時(shí)相比，針刺感覺的變化在3個(gè)月時(shí)顯著好轉(zhuǎn)，在6個(gè)月時(shí)達(dá)到最大改善。

除此之外，個(gè)別患者的膀胱最大容量和順應(yīng)性較前改善，膀胱神經(jīng)源性功能亢進(jìn)和外括約肌協(xié)同失調(diào)發(fā)生率較前減低。如圖所示：

雖然評(píng)估結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者在受損脊髓平面以下的感覺得到明顯改善，膀胱容量和順應(yīng)性增加，括約肌協(xié)同失調(diào)減少。但是由于臨床實(shí)驗(yàn)參與人數(shù)過少，針對(duì)下肢運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEPs）、感覺誘發(fā)電位（SEPs）、生活質(zhì)量評(píng)估、膀胱及直腸等方面的評(píng)估未見特殊統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總而言之，該臨床試驗(yàn)可以初步證明人臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)移植是一種安全的治療措施。慢性完全性脊髓損傷患者單次鞘內(nèi)輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可誘導(dǎo)損傷部位附近神經(jīng)節(jié)段的感覺功能改善。

No.2

臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療具有顯著效果

2020年9月發(fā)表于《Neural Regeneration Research》雜志上一篇研究闡述了臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性完全性脊髓損傷的結(jié)果。該臨床試驗(yàn)得到了初步結(jié)論是人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)急性脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)，具有顯著的治療效果【7】。

在該臨床試驗(yàn)中，研究者將20名急性完全性頸（C4-C7）脊髓損傷患者隨機(jī)分為常規(guī)治療+臍帶間充質(zhì)細(xì)胞治療組和常規(guī)治療對(duì)照組，在接受干細(xì)胞治療的12個(gè)月后進(jìn)行隨訪評(píng)估。隨訪評(píng)估內(nèi)容包括：美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)評(píng)分（ASIA scores）、日常生活活動(dòng)評(píng)分（ADL scores）、膀胱殘余尿量、磁共振成像（MRI）、電生理。

神經(jīng)功能評(píng)估方面：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療組中，9名患者（45%）從治療前的ASIA分級(jí)的 A級(jí)改善到B級(jí)，2名患者（10%）從A級(jí)改善到C級(jí)。然而，在對(duì)照組中ASIA分級(jí)沒有改善。ADL評(píng)分是確認(rèn)神經(jīng)功能恢復(fù)程度的重要評(píng)估手段。結(jié)果顯示，1名患者在治療12個(gè)月后恢復(fù)了左小指的屈伸。治療組在干細(xì)胞移植前后的運(yùn)動(dòng)和ADL評(píng)分均有顯著改善，而對(duì)照組則無顯著差異。如圖所示：

膀胱直腸功能恢復(fù)方面：干細(xì)胞治療組12個(gè)月后的殘余尿量測(cè)定明顯低于治療前殘余尿量測(cè)定。然而，對(duì)照組的殘余尿量在實(shí)驗(yàn)前后沒有顯著差異。在干細(xì)胞治療組中，2名患者在12個(gè)月后部分恢復(fù)排尿和排便。反之，在為期12個(gè)月的隨訪期間，對(duì)照組的腸道和膀胱功能沒有明顯改變。

磁共振成像（T2WI）和彌散張量成像（DTI）：在治療組中，T2WI顯示治療前脊髓有空洞，而在干細(xì)胞治療后的12個(gè)月該空洞消失，同時(shí)新生出現(xiàn)神經(jīng)纖維樣條紋，并且植入含有臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的脊髓直徑略有增加（圖B1、B2、B5和B6）。與干細(xì)胞植入術(shù)前DTI相比，12個(gè)月時(shí)的DTI成像可見有新生的連續(xù)纖維形成（圖B3、B4、B7和B8）。在對(duì)照組中，入組前后的T2WI顯示損傷部位的空洞沒有明顯變化，DTI也沒有顯示任何連續(xù)纖維信號(hào)（圖A1–A8）。如圖所示：

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）方面：在治療組中，2名患者在治療前沒有MEP信號(hào)（圖A），但在治療后12個(gè)月下肢出現(xiàn)明顯MEP（圖B）。在治療前就表現(xiàn)出少量MEP活動(dòng)的患者中，有9名的MEP潛伏期和振幅有所改善，而其他9名沒有任何變化。在對(duì)照組中，沒有患者運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位活性改善。

體感誘發(fā)電位（SSEP）方面：在治療組中，與干細(xì)胞移植術(shù)前測(cè)量值相比，12個(gè)月后，2名患者的下肢SSEP潛伏期和振幅顯著改善（圖C和D）。對(duì)照組的患者SSEP活性無改善。

這些臨床試驗(yàn)通過多維度評(píng)估證明了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)急性脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

No.3

小結(jié)與展望

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)[1-4]，間充質(zhì)干細(xì)胞通過多種作用機(jī)制來治療脊髓損傷，間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，起到神經(jīng)保護(hù)的作用；通過自身免疫調(diào)節(jié)作用，躲避移植免疫反應(yīng)的同時(shí)減少脊髓損傷后的二次炎性損傷；具有促進(jìn)軸突再生的能力，能夠抑制脊髓損傷處膠質(zhì)瘢痕形成，可以促進(jìn)脊髓髓鞘再生，改善損傷后的神經(jīng)傳導(dǎo)，同時(shí)因具有多向分化能力，能夠增殖分化成為神經(jīng)細(xì)胞來修復(fù)損傷組織。

然而，間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究仍然存在較多局限性【8-9】，比如間充質(zhì)干細(xì)胞移植到受損脊髓后的存活率和成功分化為神經(jīng)元的比例較低；間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療仍然存在感染等風(fēng)險(xiǎn)，并且目前對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞植入損傷后脊髓的時(shí)機(jī)、位置和方式尚不清楚，以及間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合其他治療方式的有效性仍未明確。未來，還需要更多隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療脊髓損傷的可行性。

參考文獻(xiàn)：

1. AN H, LI Q, WEN J. Bone marrow mesenchymal stem cells encapsulated thermalresponsive hydrogel network bridges combined photo-plasmonic nanoparticulate system for the treatment of urinary bladder dysfunction after spinal cord injury. J Photochem Photobiol B. 2020;203:111741.

2. NAKAJIMA H, UCHIDA K, GUERRERO AR, et al. Transplantation of mesenchymal stem cells promotes an alternative pathway of macrophage activation and functional recovery after spinal cord injury. J Neurotrauma. 2012;29(8):1614-1625.

3. GUO S, PERETS N, BETZER O, et al. Intranasal Delivery of Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Loaded with Phosphatase and Tensin Homolog siRNA Repairs Complete Spinal Cord Injury. ACS Nano. 2019;13(9):10015-10028.

4. KADOYA K, LU P, NGUYEN K, et al. Spinal cord reconstitution with homologous neural grafts enables robust corticospinal regeneration. Nat Med. 2016; 22(5):479-487.

5. 孫建威, 楊新明, 安小剛. 多種方法提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的效果[J]. 中國(guó)組織工程研究, 2022, 26(13):6.

6. Albu S, Kumru H, Coll R, et al. Clinical effects of intrathecal administration of expanded Wharton jelly mesenchymal stromal cells in patients with chronic complete spinal cord injury: A randomized controlled study[J]. Cytotherapy, 2021, 23(2): 146-156.

7. Wu-Sheng D, Ma K, Liang B, et al. Collagen scaffold combined with human umbilical cord-mesenchymal stem cells transplantation for acute complete spinal cord injury[J]. Neural Regeneration Research, 2020, 15(9): 1686-1700.

8. LI X, ZHAN J, HOU Y, et al. Coenzyme Q10 Regulation of Apoptosis and Oxidative Stress in H2O2 Induced BMSC Death by Modulating the Nrf-2/NQO-1 Signaling Pathway and Its Application in a Model of Spinal Cord Injury. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:6493081.

9. TSUMURAYA T, OHTAKI H, SONG D, et al. Human mesenchymal stem/stromal cells suppress spinal inflammation in mice with contribution of pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide (PACAP). J Neuroinflammation. 2015;12:35.

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