PFAPA（周期性發(fā)熱伴口瘡性口腔炎，咽炎，淋巴結(jié)炎）綜合征是一種周期性發(fā)熱綜合征，年齡在2歲和5歲之間的典型表現(xiàn)，它的特點(diǎn)是發(fā)熱性發(fā)作持續(xù)3至6天，咽炎，口腔潰瘍，淋巴結(jié)腫大。病因和病理生理學(xué)不確定。診斷是基于臨床的。治療方法包括糖皮質(zhì)激素、西咪替丁，少數(shù)時(shí)候施行扁桃體切除術(shù)。

PFAPA 綜合征在兒童時(shí)期是一種相對(duì)常見的疾病，但也可能持續(xù)到成年期。該疾病通常具有良性和自限性病程。單劑量糖皮質(zhì)激素治療可有效控制發(fā)熱發(fā)作。對(duì)于頻繁發(fā)作的患者，秋水仙堿可能是一個(gè)有趣的選擇。扁桃體切除術(shù)應(yīng)保留用于藥物治療難治的特定患者和影響生活質(zhì)量的長期疾病的兒童。

雖然遺傳原因尚未確定，這種綜合征往往與遺傳性發(fā)熱綜合征癥狀進(jìn)行分組。它通常開始于幼兒（年齡在2歲和5歲之間），而且往往是較常見的男性。

發(fā)熱周期3至6天，大約每28天重復(fù)。該綜合征會(huì)導(dǎo)致倦怠，畏寒，和偶爾腹痛和頭痛，以及發(fā)熱，咽炎，口腔潰瘍，和淋巴結(jié)腫大。患者發(fā)作間期的健康和成長是正常的。

• 臨床評(píng)估

PFAPA綜合征的診斷根據(jù)臨床研究結(jié)果，其中包括以下內(nèi)容：

• ≥3次發(fā)熱發(fā)作，長達(dá)5天，規(guī)律的間隔期

• 咽炎加腺病或口炎

• 在發(fā)作和正常生長間期健康良好

急性期反應(yīng)物（例如，C-反應(yīng)蛋白，ESR）在發(fā)熱發(fā)作期升高，但在發(fā)作間期不升高。

嗜中性白細(xì)胞減少或其他癥狀（例如，腹瀉、皮疹、咳嗽）不存在，他們存在表明是不同的疾病。特別是，循環(huán)性中性粒細(xì)胞減少癥 需要排除。

?

二.治療

• 有時(shí)糖皮質(zhì)激素、西咪替丁，和/或施行扁桃體切除術(shù)。

PFAPA綜合征的治療方法有多種選擇，包括糖皮質(zhì)激素、西咪替丁，少數(shù)時(shí)候施行扁桃體切除術(shù)。其他藥物如阿那白滯素已嘗試在難治性病例中取得一些成功?；颊吣軘[脫這種綜合征并且無后遺癥。PFAPA 綜合征具有良好的自然病程。沒有證據(jù)表明藥物治療可以改變結(jié)果，但它可以有效治療發(fā)作（表2）。誘導(dǎo)發(fā)作的快速緩解對(duì)于提高患者及其家人的生活質(zhì)量很重要。

非甾體抗炎藥和解熱藥在解決 PFAPA 綜合征癥狀方面表現(xiàn)不佳。糖皮質(zhì)激素在中止發(fā)作方面非常有效，但關(guān)于任何預(yù)防藥物在 PFAPA 中的有效性的數(shù)據(jù)有限。

1.糖皮質(zhì)激素

口服PFAPA的糖皮質(zhì)激素快速緩解癥狀。

在發(fā)作開始時(shí)給予單劑量的潑尼松 (1–2 mg/kg) 或倍他米松 (0.1–0.2 mg/kg) 可以在幾小時(shí)內(nèi)顯著中止發(fā)燒發(fā)作。然而，口瘡性口炎可能需要更長時(shí)間才能消退。如果一劑不能有效誘導(dǎo)發(fā)作消退，則可在第二天給予第二劑。

2.秋水仙堿

秋水仙堿減輕炎癥的確切作用機(jī)制尚不清楚。秋水仙堿與微管蛋白結(jié)合，形成微管蛋白-秋水仙堿復(fù)合物。這種復(fù)合物可以改變細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)和功能，從而影響中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的遷移和粘附[?22?]。使用秋水仙堿作為 PFAPA 預(yù)防性治療的基本原理主要基于 FMF 和 PFAPA 之間的臨床和實(shí)驗(yàn)室相似性以及該藥物治療 FMF 的長期經(jīng)驗(yàn)。由于這些原因，當(dāng)秋水仙堿對(duì) PFAPA 患者有效時(shí)，必須考慮 FMF 的替代診斷。九名患者中有兩名是多重MEFV突變的復(fù)合雜合子，但表現(xiàn)出 PFAPA 的典型特征。秋水仙堿治療顯著增加了其中 8 名患者的發(fā)作間隔。

秋水仙堿通常耐受性良好。秋水仙堿最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)（約 10%）。這種作用可能部分由這種藥物引起或加重乳糖不耐癥來解釋，盡管可能有多種機(jī)制。

這些發(fā)現(xiàn)表明秋水仙堿可能是預(yù)防 PFAPA 患者頻繁復(fù)發(fā)性發(fā)熱發(fā)作的有效二線治療，特別是如果潑尼松減少發(fā)作之間的間隔。

3.西咪替丁

西咪替丁是一種常見的 H2 拮抗劑，具有免疫調(diào)節(jié)特性，可抑制趨化性和 T 細(xì)胞活化。Feder 于 1992 年建議將西咪替丁作為 PFAPA 的有效預(yù)防性治療方法

4.扁桃體腺切除術(shù)

扁桃體切除術(shù)在 PFAPA 綜合征中的作用仍存在爭議。1989 年的一項(xiàng)初步研究報(bào)告了扁桃體切除術(shù)對(duì) 4 名 PFAPA 患者的療效。之后，其他研究報(bào)告了成功率的很大差異。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Renko 等人。在 26 名診斷為 PFAPA 的患者中比較了扁桃體切除術(shù)與不干預(yù)的有效性（14 名接受了扁桃體切除術(shù)，12 名未經(jīng)手術(shù)觀察到）。PFAPA 綜合征在隨機(jī)接受扁桃體切除術(shù)的所有 14 名患者中立即消失；相反，在未接受扁桃體切除術(shù)的 6/12 患者中，該綜合征在 6 個(gè)月內(nèi)自發(fā)消退。然而，在該隊(duì)列中，50% 的扁桃體切除術(shù)組和 77% 的對(duì)照組將反復(fù)發(fā)熱作為唯一的主要癥狀，因此實(shí)際上不符合 PFAPA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

加拉維洛等人。對(duì) 39 名 PFAPA 患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；19 人接受了腺樣體扁桃體切除術(shù)，20 人接受了藥物治療。手術(shù)后 6 個(gè)月，12/19 例 (63 %) 觀察到發(fā)作消退，在 18 個(gè)月的隨訪中，他們觀察到該組的發(fā)作在 1 年內(nèi)完全消退。與 Renko 等人的研究結(jié)果相反，對(duì)照組中只有 1 名患者表現(xiàn)出自發(fā)消退。

Licameli 等人的一項(xiàng)前瞻性研究。評(píng)估腺扁桃體切除術(shù)對(duì) 102 名 PFAPA 患者術(shù)后隨訪超過 6 個(gè)月（平均 43 個(gè)月）的長期療效：99 名在手術(shù)后立即完全緩解，1 名在 6 個(gè)月后完全緩解。在剩下的 2 名患者中，1 名繼續(xù)發(fā)燒，而 1 名經(jīng)過進(jìn)一步調(diào)查并隨后被診斷出患有 MKD 。

盡管存在其他報(bào)告，但最近的 Cochrane 綜述 指出，只有兩項(xiàng)針對(duì)小群患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了扁桃體切除術(shù)治療患有 PFAPA 的兒童的有效性。此外，這些研究顯示手術(shù)后的結(jié)果存在一些差異，可能是由于研究人群的異質(zhì)性、不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇、不同類型的干預(yù)（即扁桃體切除術(shù)與腺樣體扁桃體切除術(shù)）以及手術(shù)后不同的隨訪時(shí)間表.?與單獨(dú)的扁桃體切除術(shù)相比，腺樣體切除術(shù)與扁桃體切除術(shù)相結(jié)合可以改善結(jié)果，這一點(diǎn)尚未得到證實(shí)。

考慮到 PFAPA 的有利發(fā)展和可能的手術(shù)后并發(fā)癥，應(yīng)建議對(duì)選定的患者進(jìn)行腺樣體扁桃體切除術(shù)，例如當(dāng)發(fā)作間隔很短且皮質(zhì)類固醇治療不合適時(shí)。

三.PFAPA綜合征的要點(diǎn)

• PFAPA 綜合征會(huì)導(dǎo)致反復(fù)發(fā)燒、口腔潰瘍、喉嚨痛和淋巴結(jié)腫大。它的發(fā)生是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)反應(yīng)異常。

• 要診斷 PFAPA，您孩子的醫(yī)療保健提供者需要排除可能導(dǎo)致反復(fù)發(fā)燒的其他情況。

• 類固醇藥物通常會(huì)結(jié)束或縮短發(fā)作時(shí)間。但它們也可能導(dǎo)致更頻繁的發(fā)作。

• 切除扁桃體的手術(shù)可能會(huì)結(jié)束一些兒童的綜合征。

• PFAPA 不會(huì)引起嚴(yán)重癥狀或長期并發(fā)癥。

• PFAPA 綜合征通常會(huì)在生命的第二個(gè)十年自行消失。

• 中度?白細(xì)胞增多?和ESR?和?CRP升高??通常在發(fā)作期間出現(xiàn)，但在發(fā)作之間恢復(fù)正常。??可見中性粒細(xì)胞增多癥、單核細(xì)胞增多癥和輕度淋巴細(xì)胞減少癥。?

• 喉嚨培養(yǎng)不會(huì)分離任何致病細(xì)菌。

• 降鈣素原?濃度與其他急性期反應(yīng)物（如 CRP）的增加不成比例，這可能有助于區(qū)分 PFAPA 攻擊和急性細(xì)菌感染。?

• 在發(fā)作期間沒有呼吸道感染的跡象并排除周期性中性粒細(xì)胞減少癥、其他已知的周期性發(fā)熱綜合征、免疫缺陷或自身免疫性疾病很重要。

• ?使用 1 至 2 毫克/千克口服劑量的潑尼松單劑或間隔 12 至 48 小時(shí)給予兩劑，治療后數(shù)小時(shí)內(nèi)癥狀（發(fā)燒和咽炎）消失。如果患者在每次發(fā)作總共接受 2 mg/kg 潑尼松龍/潑尼松治療后再次發(fā)燒，則應(yīng)重新考慮診斷。

• 在發(fā)熱發(fā)作之間，患有 PFAPA 的兒童是健康的，?生長發(fā)育正常。

它的特點(diǎn)是發(fā)熱持續(xù) 3-6 天，每 3-8 周復(fù)發(fā)一次，至少伴有以下三種主要癥狀中的一種：口瘡性口炎、宮頸腺炎和咽炎。疾病發(fā)作通常在 5 歲之前，通常在青春期消退?；颊咴诎l(fā)作之間無癥狀并顯示正常生長。潛在的致病因素包括感染、異常宿主免疫反應(yīng)或兩者的結(jié)合。PFAPA 綜合征是一種免疫介導(dǎo)的疾病，其特征是細(xì)胞因子功能障礙；此外，強(qiáng)大的家族聚集性表明該綜合征的潛在遺傳起源。在炎性相關(guān)基因，主要是在變體的存在NLRP3和MEFV，表明這些基因在PFAPA發(fā)病[中可能發(fā)揮的作用。然而，這些變異似乎都與疾病病因無關(guān)，表明存在寡基因或多基因背景。

目前，PFAPA 的診斷基于臨床標(biāo)準(zhǔn)（表?1），但這些標(biāo)準(zhǔn)尚未在一組患者中得到驗(yàn)證。此外，Gattorno 等人。發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的單基因周期性發(fā)熱患者也符合 PFAPA 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn) ，突出了當(dāng)前分類標(biāo)準(zhǔn)的特異性較差。因此，在確定 PFAPA 的診斷之前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行臨床或遺傳學(xué)篩查，以確定是否存在其他已知的周期性綜合征。

總結(jié)

PFAPA 綜合征被認(rèn)為是一種自限性疾病，通常會(huì)在青春期前自行消退?；颊叩纳L發(fā)育是正常的。

沃斯特等人。對(duì) 59 名患者進(jìn)行了為期 12 至 21 年的隨訪。50 名患者癥狀自發(fā)消退，無復(fù)發(fā)；只有 9 人保持典型的主要 PFAPA 癥狀，但發(fā)燒頻率較低。他們還觀察到，在成年后癥狀持續(xù)的患者中，周期性發(fā)熱家族史的頻率明顯更高。

在挪威隊(duì)列中，對(duì) 37 名兒童進(jìn)行了隨訪，直至解決，中位隨訪時(shí)間為 18.7 個(gè)月（范圍 7.2-75.7）。解決時(shí)的中位年齡為 52.1 個(gè)月。有趣的是，8 名兒童在超過 6 個(gè)月的無發(fā)熱發(fā)作期后復(fù)發(fā)。導(dǎo)致復(fù)發(fā)的無發(fā)作期的中位持續(xù)時(shí)間為 20 個(gè)月 。

其他隨訪時(shí)間較短的研究報(bào)告稱，只有 20-32% 的患者自發(fā)消退。

伯昆等人。描述了 124 名 PFAPA 患者的隊(duì)列，其中 65 名顯示單一MEFV突變。與沒有突變的患者相比，MEFV攜帶者的PFAPA 發(fā)作時(shí)間較短，并且其發(fā)作頻率和口腔口瘡的頻率也較低。這可能表明，其他單基因周期性發(fā)熱的致病基因突變可能會(huì)改變病程。

如在不同的研究中所示，PFAPA可具有其在成年期發(fā)作以及。迄今為止，還沒有診斷出患有 PFAPA 綜合征的成年患者的長期結(jié)果數(shù)據(jù)，因此尚不清楚患有 PFAPA 綜合征的成人是否可以自發(fā)地獲得臨床緩解。根據(jù)對(duì)近期文獻(xiàn)的回顧，扁桃體切除術(shù)似乎不是這些患者的有效選擇 。有報(bào)道稱成年 PFAPA 患者在兒童時(shí)期因反復(fù)發(fā)熱性扁桃體-咽炎而有扁桃體切除術(shù)史，隨后幾年無病。這些發(fā)現(xiàn)可能表明扁桃體切除術(shù)可有效誘導(dǎo)暫時(shí)緩解，但效果可能是短暫的

縮寫：FMF，家族性地中海熱；HFP，遺傳性周期性發(fā)熱；MKD，甲羥戊酸激酶缺乏癥；PFAPA、周期性發(fā)熱、口瘡性口炎、宮頸腺炎。