水果咖喱du液抗ai藥，誰是你的抗衰心選？史上最全senolytics總結(jié)！
不管在什么時代，人類似乎永遠(yuǎn)都有一種追求長生不死的沖動，古有秦始皇派三千童男童女出海求長生之藥，今有無數(shù)科學(xué)家為人類抗衰老事業(yè)拋頭顱灑熱血，自古而今，“長生”精神綿延不絕。
但不同的是，在現(xiàn)代，隨著如senolytics等神奇物質(zhì)的被發(fā)現(xiàn)，“長生”，似乎不再只是傳說。
自2015年誕生以來，senolytics便一直是抗衰領(lǐng)域的研究熱點，其數(shù)量在這8年間呈現(xiàn)出爆發(fā)性的增長。但這也意味著選擇過多，相信大家這兩年都已經(jīng)被研究中層出不窮的新款senolytics搞的是“亂花漸欲迷人眼”，宛如劉姥姥進(jìn)大莊園。
近日，來自澳大利亞的Aaron Schindeler教授團(tuán)隊在Aging Cell雜志發(fā)表了最新綜述，將目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的senolytics分為了十大類，其中包含不少我們熟悉的物質(zhì)，堪稱史上最全面最細(xì)致 [1]。
細(xì)胞衰老是指細(xì)胞的永久分裂停止，最早由海夫利克于1961年提出，除復(fù)制衰老外，細(xì)胞衰老也可以由一系列刺激引起，包括氧化應(yīng)激 [2]、輻射 [3, 4]、化療 [5, 6]、線粒體功能障礙 [7]、癌基因過度表達(dá) [8]以及現(xiàn)有衰老細(xì)胞分泌的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的刺激等 [9]。
此外，SASP還會進(jìn)一步引起炎癥，從而導(dǎo)致局部乃至全身性的組織損傷以及功能障礙 [10]。
圖片來源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/444657721
幸運(yùn)的是，世界上還存在senolytics這樣一種神奇的物質(zhì)，其對于生物體內(nèi)的衰老細(xì)胞具有神奇的選擇性清除作用。
Senolytics這個英文單詞是Senescence (衰老) 和 Lytic (裂解，摧毀) 兩個單詞組合而成的。人如其名，它們就像一位位智慧的身體清潔工，能夠?qū)⑺ダ霞?xì)胞殺死然后清理出身體，并且不會傷及其他健康的細(xì)胞，有些甚至可以把衰老細(xì)胞留下的垃圾——SASP，一并打掃干凈。
自2015 年科學(xué)家們確定了第一種senolytics達(dá)沙替尼和槲皮素 [11]以來，已經(jīng)有數(shù)十乃至上百種senolytics被發(fā)現(xiàn)，并且它們的許多治療益處也得到了研究的證實，其中就包括延長壽命 [12]、增加骨量和強(qiáng)度 [13]，以及改善肝功能等 [14]。
在本篇綜述中，作者對目前已發(fā)現(xiàn)的senolytics進(jìn)行了全面梳理，并根據(jù)其作用機(jī)制將它們分為了十大類：激酶抑制劑、Bcl-2 家族蛋白抑制劑、天然多酚、熱休克蛋白抑制劑、BET 家族蛋白抑制劑、P53 穩(wěn)定劑、再利用抗癌藥物、強(qiáng)心類固醇、PPAR-α 激動劑和抗生素。
里面有些名字大家可能比較熟悉，有些則比較陌生，下面就讓派派來為大家一一介紹吧！
1）天佑之子，大自然的饋贈——天然多酚
要說senolytics家族最有意思的一支，那還得是天然多酚小隊。
不夸張地說，天然多酚簡直就是大自然贈與人類的抗衰寶藏，它們廣泛存在于水果、蔬菜和其他植物中，可以改善許多慢性疾病。
此外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，天然多酚具備一系列生物活性特性，如抗氧化、抗炎等 [15]。咱們也都知道，氧化應(yīng)激和慢性炎癥都是促衰的危險因素，于是科學(xué)家們自然將天然多酚與抗衰老聯(lián)想到了一起。
圖注：茶多酚可能是大家最熟悉的一種天然多酚了，可惜目前還沒有研究證實其具備senolytics的功效
大自然母親也沒有辜負(fù)人類的期待，相關(guān)實驗結(jié)果表明，許多天然多酚都可以促進(jìn)機(jī)體內(nèi)抗凋亡因子的降解，進(jìn)而使得滯留在體內(nèi)的衰老細(xì)胞加速清除 [16]，并且有些還可以阻斷衰老細(xì)胞SASP的表達(dá)，幫助減輕細(xì)胞和組織的氧化損傷，降低炎癥水平 [17]。
Senolytics家族的其中一位老前輩，槲皮素，便就是天然多酚的一種。此外，也有研究證實了非瑟酮（漆黃素，槲皮素的化學(xué)類似物。來源于草莓）的抗衰老活性 [12, 18]。
圖注：槲皮素，圖片來源：https://chinese.alibaba.com/product-detail/Natural-Super-Water-Soluble-95-Quercetin-60527516798.html
也正是基于天然多酚的“天選”特性，科學(xué)家們目前已經(jīng)開發(fā)出了一套相對較成熟的天然多酚類senolytics發(fā)現(xiàn)方法：即先篩選植物提取物，然后再分析活性提取物的主要成分，最終確定發(fā)揮抗衰功效的物質(zhì)。
像咱們中科院孫宇研究員團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)的源自于葡萄籽提取物的（原花青素C1） 以及印度人民廣泛添加在美味咖喱中的姜黃素，便都是沿著這樣的路線被發(fā)現(xiàn)的。
圖片來源：https://www.lifespan.io/news/a-new-plant-derived-senomorphic-slows-aging-in-mice/
小編在下面也列出了目前已發(fā)現(xiàn)的幾類天然多酚senolytics以及他們的主要來源，供大家參考：
雖然目前來看，大部分天然多酚作為senolytics相對來說功效較弱（但也有強(qiáng)者，比如PCC1），但它們依舊憑借相對較低的毒性以及獲取難度獲得了科學(xué)家們的廣泛關(guān)注 [17]。
不過，低毒可不是無毒，派派不建議大家為了抗衰目的大量服用天然多酚，俗話說得好，“過猶不及”嘛。
2）激酶封鎖者——激酶抑制劑
激酶作為生物酶的一類，能夠調(diào)節(jié)許多與衰老相關(guān)的細(xì)胞過程，如細(xì)胞周期停滯、促炎信號、營養(yǎng)信號和 DNA 損傷反應(yīng)等 [19-21]。
看上去很好，然而，當(dāng)這一切發(fā)生在衰老細(xì)胞身上時，一切就都變了。
相關(guān)研究便已經(jīng)證實，部分SASP，如白介素和生長因子等的異常分泌活性可能與酪氨酸激酶的激活有關(guān) [22]。
而激酶抑制劑則更像是一把剪刀，通過干擾細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)途徑，抑制特定激酶酶活性，進(jìn)而干擾異常細(xì)胞的無控制增殖和生存，誘導(dǎo)特定細(xì)胞的凋亡，把這些在人體內(nèi)橫沖直撞瘋狂分泌的促衰因素及時阻攔住。
Senolytics家族的老大——達(dá)沙替尼，便是一種酪氨酸激酶抑制劑 [23-25]。
圖注：目前已發(fā)現(xiàn)的激酶抑制劑
3）異常蛋白鎮(zhèn)壓者——Bcl-2家族蛋白抑制劑、熱休克蛋白抑制劑、BET家族蛋白抑制劑
還有幾類senolytics則主要是通過抑制生物體內(nèi)的部分特殊蛋白活性來起到抗衰作用的，包括Bcl-2家族蛋白抑制劑，熱休克蛋白抑制劑和BET家族蛋白抑制劑。
其中，Bcl-2家族蛋白抑制劑是最早被發(fā)現(xiàn)的，其在senolytics大家族中的輩分僅次于槲皮素和達(dá)沙替尼，重要成員ABT-263的抗衰功效在2016年便得到了驗證 [29]。
圖注：還可以利用ABT-263的原理來將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為衰老細(xì)胞并殺死，圖片來源：[30]
派派同樣為大家總結(jié)好了相應(yīng)的清單：
4）開辟“藥生”第二戰(zhàn)場者和“黑社會”改造人員——被重新利用的抗癌藥物、抗生素以及心臟類固醇
Senolytics家族還有三個非常有趣的分支，被重新利用的抗癌藥物、抗生素，以及心臟類固醇。
其中，前兩者可以稱得上是開拓了“藥生”的第二戰(zhàn)場。
由于衰老細(xì)胞和癌細(xì)胞具備的許多共同特征，包括改變新陳代謝、抵抗細(xì)胞凋亡和增加自噬 [34]，目前已經(jīng)有多種抗癌藥物被證明具有抗衰老活性，例如GL-V9 [35]、Panobinostat [36]以及線粒體靶向他莫昔芬 (MitoTam) [37]。
被咱們的科學(xué)家，senolytics“星探”們發(fā)現(xiàn)的抗生素素人則是我們比較熟悉的老朋友，分別是阿奇霉素和羅紅霉素，兩者均對人體細(xì)胞具有一定抗衰老活性 [38]。
圖注：沒錯，就是咱們知道的那個羅紅霉素，圖片來源：https://www.wyzhifu.com/zfchangshi/14572.html
不過，考慮到存在加速抗菌素耐藥性的風(fēng)險，研究者暫時還不推薦應(yīng)用這些抗生素進(jìn)行 senolytic 治療，但后續(xù)可根據(jù)它們的抗衰特性進(jìn)行具備類似活性的senolytics藥物開發(fā)。
心臟類固醇這一分支的成員們則有點像是senolytics中的“黑社會”改造人員，里面的許多家伙都是由一些大自然中的毒液提取液而來，包括蟾蜍靈、華蟾蜍精、鈴蘭毒素、洋地黃毒苷等強(qiáng)心苷 [39, 40]。
不過，目前發(fā)現(xiàn)的幾種心臟類固醇的抗衰活性都較小 [41]。
聯(lián)想到前面提到的天然多酚家族，派派不僅感嘆，雖然大自然母親為我們保存著“長壽寶藏”，但又控制住了他們的強(qiáng)度，頗有一種“一飲一啄”，“天然之道在乎平衡”的滋味。
5）家族小透明——P53穩(wěn)定劑和PPARα激動劑
Senolytics家族的兩位小透明：P53 穩(wěn)定劑和PPARα 激動劑，由于出生較晚的關(guān)系，目前還沒有成員被發(fā)現(xiàn)具備很強(qiáng)的抗衰老活性，礙于篇幅關(guān)系，派派這里就不多做介紹啦。
Timepie點評
看完了上面這么多五花八門的senolytics的介紹，大家是不是感覺有些眼花繚亂，一時不知道該“臨幸”哪位，選為自己的“抗衰Mr. Right”呢？
圖片來源：https://www.microsoft.com/en-us/p/mr-right/8d6kgx0ghf6x?activetab=pivot%3aoverviewtab
派派這時候就要給大家潑上一盆冷水了，盡管已經(jīng)有這么多明星senolytics被發(fā)現(xiàn)，但想要將它們進(jìn)行醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化方面仍然是困難重重。首先，它們必須證明自己能夠有效靶向殺死有害的衰老細(xì)胞而又不傷害其他健康細(xì)胞，其次，還需要確定它們對于人類的最佳安全劑量。
即便是前文提到的兩位開辟“藥生”第二戰(zhàn)場的抗癌藥物以及抗生素這種已經(jīng)被廣泛在臨床使用的物質(zhì)，科學(xué)家依舊需要進(jìn)行試驗來優(yōu)化劑量方案并評估衰老和相關(guān)慢性疾病背景下的療效。
而截至目前，已經(jīng)投入臨床試驗的senolytics也僅限于達(dá)沙替尼+槲皮素和非瑟酮，很少有選手進(jìn)展到III期或更高階段 [45]。
對此，我們也只能期待科學(xué)家們孜孜不倦的努力，或許就在不遠(yuǎn)的未來，秦始皇不惜千舟渡海也要求得的“長生藥”，就能擺上每一個普通大眾的桌面。
—— TIMEPIE ——
這里是只做硬核續(xù)命學(xué)研究的TIMEPIE，專注“長壽科技”科普。歡迎評論區(qū)留下你的觀點和我們一起討論。此外，【衰老干預(yù)大會】正在籌備中，通過這張”長壽船票“可與國內(nèi)外頂尖學(xué)者大咖面對面交流，獲得前沿科研信息和抗衰理念。同時開放招展，誠邀相關(guān)企業(yè)、機(jī)構(gòu)共同參加，感興趣歡迎來對話框交流。
