撰文：成都中醫(yī)藥大學 幼殼

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

日前，以中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所的研究團隊進行了一項meta分析[1]，對全球多個國家系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）的流行病學進行了量化評估，以1992年—2022年期間共112項描述性研究作為研究對象，結果表明：

全球SLE發(fā)病率估計值為5.14人/10萬人，其中，女性比男性更易發(fā)病，女性發(fā)病率估計值為78.73人/10萬人，男性發(fā)病率估計值為9.26人/10萬人；

而中國發(fā)病率估計值為8.57/10萬人年，位列全球第四；全球SLE患病率估計值為43.7人/10萬人，其中，阿拉伯聯(lián)合酋長國、巴巴多斯島和巴西的患病率估計值穩(wěn)居高位；

全球每年新增SLE患者約40萬人，中國女性新增病患數(shù)約10萬人，位居世界第一！

非特異性靶點治療：隱藏免疫功能受損風險

SLE是一類以自身抗體和免疫復合物沉積導致多器官損傷為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣、變化多端，可誘發(fā)多系統(tǒng)病變，導致多臟器功能受損，致疾病終末期，甚至會威脅病患生命。

SLE發(fā)病原因極為復雜，國內(nèi)外學者普遍認為，易感基因和環(huán)境因素的相互作用是SLE發(fā)病的重要因素[2]；往細了說，外周血中T、B淋巴細胞“自我管理”混亂，是導致SLE發(fā)病的重要原因。目前，對于SLE的治療，難以精準靶向治療，易誘發(fā)感染、腫瘤等多種不良后果。

SLE作為一類致死性風濕免疫病，多年來持續(xù)受到國際上多學科領域的高度關注，臨床診治和轉化研究方面不斷取得新突破，近年來，隨著再生醫(yī)學的持續(xù)發(fā)展，間充質(zhì)干細胞療法應用在SLE的治療方面取得了可喜的進步。

間充質(zhì)干細胞：精準調(diào)控SLE中的罪犯細胞

間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）是一種具有分化潛能的異質(zhì)細胞群，具有分化為中胚層譜系組織細胞的能力。目前，人類間充質(zhì)干細胞對T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等多種免疫細胞具有定向免疫調(diào)節(jié)特性，因此，也成為移植物抗宿主?。℅VHD）和自身免疫性疾病細胞治療的一種極具潛力的方式[3]。

SLE病患機體就像一座老鼠猖獗的房屋，屋內(nèi)異?；钴S的T、B細胞就是不聽指揮、到處搗亂的老鼠，它們不受Bregs、Tregs管家細胞的約束，擅自產(chǎn)生大量自身抗體（如抗 dsDNA 、 ANA），分泌促炎細胞因子（如IL-6 和、IFN-γ），這時，間充質(zhì)干細胞就發(fā)揮“捉鼠專家”的作用，通過表達前列腺素 E2 (PGE2) 、轉化生長因子-β (TGF-β) 等多種細胞因子，精準鞭策擅自行動的T、B細胞，削減甚至抑制它們的活力，加強Bregs、Tregs管家細胞的管控能力，進而調(diào)節(jié)免疫功能。

如國內(nèi)某研究團隊以51例SLE患者和39例健康者為研究對象，設計了一項前瞻性臨床對照實驗，結果表明，來源于人臍帶的間充質(zhì)干細胞能通過上調(diào)轉化生長因子-β（TGF-β）的表達水平來刺激Treg細胞的增殖，分泌前列腺素E2（Prostaglandin，PGE2）下調(diào)Th17細胞的表達，從而恢復SLE患者外周血中免疫細胞的正常功能[7]。

我國近十年間充質(zhì)干細胞療法治療SLE發(fā)展簡史

2011年，國內(nèi)學者孫凌云教授進行的一項臨床試驗初步探尋了間充質(zhì)干細胞療法治療SLE的臨床療效及遠期復發(fā)率[4]，結果表明，所有患者在接受間充質(zhì)干細胞治療后均有臨床改善，SLE疾病活動度評分和 24 小時蛋白尿均顯著下降，在后續(xù)的隨訪中，上述指標進一步下降。

隨后數(shù)年里，國內(nèi)學者們舉一反三，相繼進行了干細胞相關的臨床、動物試驗，進一步助推了間充質(zhì)干細胞臨床研究的進度

為明確間充質(zhì)干細胞療法治療SLE的的遠期療愈率，孫凌云教授繼續(xù)深耕，其團隊在隨后的一項臨床研究中，以69例接受靜脈注射骨髓/臍帶來源的間充質(zhì)干細胞治療的病患為研究對象，并對其展開為期1年的隨訪，結果發(fā)現(xiàn)，所有病患SLE疾病活動度評分均有所改善，治療結束后1年，有40例（58%）患者達到了低疾病活動性（Low disease activity，LDA），其中有16例達到了臨床緩解（Clinical remission，CR），該項研究還表明，高齡、發(fā)病初期無關節(jié)炎預后較好[5]。此項研究結果初次在2018年加拿大蒙特利爾國際社會細胞療法和葡萄牙里斯本歐洲骨髓移植大會上匯報。

2019年，國家科技部將“國家技術發(fā)明獎二等獎”頒給在應用間充質(zhì)干細胞治療SLE領域有杰出貢獻的以孫凌云教授為首的學術團隊，將干細胞療法拉入大眾視野。

2022年，由國內(nèi)風濕免疫學科領域眾多專家共同完成的《異體間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識》讓間充質(zhì)干細胞應用于SLE有“識”可依。該共識明確指出：目前全球已經(jīng)有1500多例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細胞治療。間充質(zhì)干細胞治療大大提高了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預后。

目前，在Clinical Trials.gov上注冊的干細胞治療SLE的研究項目達33項，其中含國內(nèi)研究4項。

就現(xiàn)存的文獻來看，全球范圍內(nèi)SLE患病率及每年新增確診病例數(shù)目巨大，嚴重威脅著人類的健康，然而，更令人擔憂的是，全球尚有79.8%的國家因缺乏SLE的流行病學數(shù)據(jù)，尚未納入有效統(tǒng)計，SLE作為一類難愈性自身免疫性疾患，臨床醫(yī)生如何為SLE病患保駕護航，就目前有限的治療手段而言，他們正承受著巨大挑戰(zhàn)；所幸，再生醫(yī)學理念的提出及大跨步發(fā)展，讓間充質(zhì)干細胞療法進入到研究者們的視野中，眾多研究表明，該療法通過特異、精準調(diào)節(jié)免疫細胞的增殖與凋亡，有效避免免疫耐受，直達該病病灶，從而有效阻斷疾病進程。

參考文獻：

[1] Tian J, Zhang D, Yao X, Huang Y, Lu Q. Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study. Ann Rheum Dis. 2022 Oct 14:ard-2022-223035. doi: 10.1136/ard-2022-223035. Epub ahead of print. PMID: 36241363.

[2]Goulielmos GN, Zervou MI, Vazgiourakis VM, Ghodke-Puranik Y, Garyfallos A, Niewold TB. The genetics and molecular pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE) in populations of different ancestry. Gene. 2018 Aug 20;668:59-72. doi: 10.1016/j.gene.2018.05.041. Epub 2018 May 25. PMID: 29775752.

[3]Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, Locatelli F, Roelofs H, Lewis I, Lanino E, Sundberg B, Bernardo ME, Remberger M, Dini G, Egeler RM, Bacigalupo A, Fibbe W, Ringdén O; Developmental Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet. 2008 May 10;371(9624):1579-86. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60690-X. PMID: 18468541.

[4]Liang J, Zhang H, Hua B, Wang H, Lu L, Shi S, Hou Y, Zeng X, Gilkeson GS, Sun L. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis. 2010 Aug;69(8):1423-9. doi: 10.1136/ard.2009.123463. Erratum in: Ann Rheum Dis. 2011 Jan;70(1):237. PMID: 20650877.

[5]Wen L, Labopin M, Badoglio M, Wang D, Sun L, Farge-Bancel D. Prognostic Factors for Clinical Response in Systemic Lupus Erythematosus Patients Treated by Allogeneic Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells Int. 2019 May 2;2019:7061408. doi: 10.1155/2019/7061408. PMID: 31191681; PMCID: PMC6525791.

[6]Li A, Guo F, Pan Q, Chen S, Chen J, Liu HF, Pan Q. Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2021 Sep 30;12:728190. doi: 10.3389/fimmu.2021.728190. PMID: 34659214; PMCID: PMC8516390.

[7]Wang D, Huang S, Yuan X, Liang J, Xu R, Yao G, Feng X, Sun L. The regulation of the Treg/Th17 balance by mesenchymal stem cells in human systemic lupus erythematosus. Cell Mol Immunol. 2017 May;14(5):423-431. doi: 10.1038/cmi.2015.89. Epub 2015 Oct 5. PMID: 26435067; PMCID: PMC5423084.

本文為知識性科普，僅供學習、交流，請勿用作商業(yè)用途。