自古至今，人類為了延長壽命所嘗試過的舉措可以說是五花八門。最早的有美索不達米亞神話中吉爾伽美什踏遍千山萬水尋求不死仙草，中世紀時期則有歐洲貴族以鉛粉敷臉，到近代更有奇葩科學家移植動物gao 丸試圖“返老還童”，令派派嘆為觀止。

圖注：面部涂滿含鉛白粉的歐洲貴族，面部慘白無血

直到現(xiàn)代，隨著人類對細胞乃至人體系統(tǒng)了解的逐步加深，科學家們終于是開發(fā)出了可行性更高、效果更顯著的衰老干預策略，包括使用senolytics、熱量限制、體內(nèi)部分重編程等等。

然而，對于抗衰老這個話題，我們?nèi)匀挥性S多問題沒有得到解答。其中一個便是：這些不同干預策略之間存在共同的作用和作用機制嗎？

以色列學者Tomer Landsberger、Ido Amit、Uri Alon近期發(fā)表的一篇論文或許能解決我們的困惑 [1]。

在這篇發(fā)表于GeroScience雜志的文章中，研究團隊意外發(fā)現(xiàn)，不管是熱量限制療法，還是換血療法，亦或是清除衰老細胞療法，它們最終竟指向同一機制：控制慢性炎癥、恢復脂肪酸代謝。

在本次研究中，研究團隊將過去科學家們所積累的相關大體和單細胞RNA數(shù)據(jù)集 [3-6]分為了一共三大組一共八小組，分別進行對比，試圖分析衰老、慢性炎癥以及受到四大衰老干預措施影響下的小鼠模型的基因表達差異，從而探究這些抗衰策略背后的共同機制：

第一大組：衰老組，包含1個小組，即無外界干預下正常衰老的小鼠；

第二大組：衰老干預組，包含4個小組，即接受了四大抗衰策略干預的小鼠：

1. 使用衰老劑ABT-737消除衰老細胞小組 [6]。

2. 長期熱量限制 [5]小組。該小組的小鼠從4個月大開始減少熱量攝入，且避免因此營養(yǎng)不良。

3. 體內(nèi)部分重編程 [3]小組，包含接受了細胞重編程的轉(zhuǎn)基因小鼠。

4. 異體共生 [4]小組。

第三大組，慢性炎癥組，包含3個小組，即患有三種慢性炎癥的小鼠：

1. 特發(fā)性肺纖維化小組 [7, 8]；

2. 非酒精性脂肪性肝炎小組 [9, 10]；

3. 阻塞性腎病小組 [11, 12]。

在如此精細的數(shù)據(jù)分組之下，那如冰山般掩藏在生命與基因海洋之下的抗衰密碼，終究是原形畢露。

研究者們發(fā)現(xiàn)，對于大多數(shù)衰老干預措施，在整體水平上獲得的衰老干預組特征在泛器官和泛干預策略的水平上十分類似，并且與衰老組的對應特征反相關（圖 1B）。

例如那些在熱量限制小組中異常表達的基因特征，在其他三個小組中也是鶴立雞群，而在衰老組中，這些基因特征卻以相反的（衰老干預組上調(diào)則衰老組下調(diào)）趨勢變成了“顯眼包”。

再結(jié)合同種異體共生組中各個對照組之間的數(shù)據(jù)對比分析，研究團隊得出了一條初步結(jié)論：盡管看上去風馬牛不相及，各種衰老干預策略卻以相互類似的方式部分逆轉(zhuǎn)了衰老帶來的基因表達特征改變，暗示著它們背后所潛藏著的同一作用機制。

那么，這四大策略所共同通往的那個“羅馬”，到底在哪里呢？

答案揭曉，但卻有兩個：慢性炎癥與脂肪酸代謝。

在衰老干預組中下調(diào)、而在衰老組中上調(diào)的基因組

衰老干預組中下調(diào)的基因組主要由免疫相關基因組成，這些基因中有許多都是分泌因子的編碼基因，這表明衰老干預策略可以減少哺乳動物衰老過程中普遍存在的慢性炎癥表型（即炎癥衰老）。

其他較為突出的共同途徑還包括與傷口愈合、細胞間粘附和胰島素樣生長因子（IGF）調(diào)節(jié)相關的基因組，但總體而言均不如炎癥途徑顯著。

圖注：實驗結(jié)果的熱量圖，從深綠色到深棕色分別是各個基因存在差異表達的小組個數(shù)由少至多（棕色越深則該基因越關鍵）

在進一步的分析中，對衰老組中上調(diào)的基因表達特征的分析進一步證實了這一結(jié)論：四大抗衰通路，條條大路通“抗炎”！

然而，事情的走向似乎并沒有如研究者們期待的那么順利，另一組數(shù)據(jù)的結(jié)果似乎有些不同。

圖注：衰老干預組中主要下調(diào)、衰老組中主要上調(diào)的基因組以及它們對應的功能

在衰老干預組中上調(diào)、而在衰老組中下調(diào)的基因組

四大衰老干預策略在小鼠體內(nèi)上調(diào)的基因組構成則比較復雜，看上去彼此之間似乎沒有很強的功能聯(lián)系，包含編碼過氧化氫酶的Cat 基因、與脂肪酸代謝息息相關的Lpin1基因以及與其他物質(zhì)代謝相關的Tsc22d3和Plin4基因。

圖注：衰老干預組中主要上調(diào)、衰老組中主要下調(diào)的基因組以及它們對應的功能

在與衰老組中下調(diào)的基因相互比較之后，脂肪酸代謝相關的基因脫穎而出，主要包括脂質(zhì)、脂肪和羧酸代謝。這也與過去科學家們所發(fā)現(xiàn)的線蟲、果蠅、小鼠和大鼠體內(nèi)脂質(zhì)代謝是衰老的重要調(diào)節(jié)因子的多種證據(jù)保持一致 [13]。

這下好了，“羅馬”是找到了，可是卻有兩個。

圖片來源：https://www.sohu.com/a/560953717_121289112

這不禁讓人疑惑，這兩個“羅馬”哪一個才是真的呢，還是說，都是真的？

抱著這樣的疑惑，研究團隊以慢性炎癥組為主要對象開展了下一階段的實驗。

不出意料，許多在衰老干預組中差異表達的基因在慢性炎癥組中同樣以相反但一致的趨勢出現(xiàn)了變化。

其中，尤其以Cat、Fam13a以及Ces1f基因在慢性炎癥組中的下調(diào)最為明顯，Cat咱們前面已經(jīng)提到過，而后兩者則正是調(diào)控脂肪酸代謝的關鍵基因。

圖注：坐標軸橫軸自左而右分別是在慢性炎癥組中最下調(diào)以及最上調(diào)的基因，紅色為在衰老干預措施組中上調(diào)的基因，藍色為下調(diào)的基因

這下脂肪酸代謝與慢性炎癥之間的“父子關系”可以說是一目了然了。對此，研究團隊總結(jié)：脂肪酸代謝基因表達在衰老過程中的下調(diào)可能受到炎癥存在的影響，而它們在衰老組中的上調(diào)可能也是炎癥緩解的下游效應。

圖片來源：http://1118.cctv.com/20131128/104307.shtml

說了這么多，都有哪些方法能夠控制我們體內(nèi)的慢性炎癥呢？派派在下面也為大家整理好了方案 [14]。

規(guī)律運動

規(guī)律的有氧運動是降低慢性炎癥的最重要手段，可以減輕炎性標志物和促進抗炎因子的產(chǎn)生 [15]。

正確的飲食和營養(yǎng)攝入

減少熱量攝入、控制體重，多攝入古武、新鮮蔬果、水產(chǎn)品、畜禽肉、雞蛋、奶類、豆類、堅果，烹調(diào)油選擇橄欖油，多喝水 [16]。

控制煙酒

戒煙，研究證實吸煙可以明顯升高體內(nèi)慢性炎癥水平 [17]。而適度飲酒則被證實可以降低體內(nèi)慢性炎癥水平（但派派仍然不建議任何劑量的飲酒） [18]。

小劑量服用阿司匹林

一項隨機對照試驗證實，代謝綜合征患者每天服用300mg阿司匹林可以有效降低體內(nèi)炎性因子的水平 [19]。

定期體檢

根據(jù)不同年齡的易發(fā)疾病以及醫(yī)生的專業(yè)建議，定期體檢，篩查可能存在的慢性炎癥風險。

TIMEPIE點評

自有歷史以來，人類探索永生的歷程便如同一場在遍布濃霧的大海之上展開的奇幻航行。從最早將遠方天空閃爍的群星當做靠岸的燈塔，到現(xiàn)代逐漸將附近海域的航線挨個摸清，誰也不知道我們抗衰之旅的那個“one piece”究竟在何方。

而本次研究似乎為我們點亮了前方大陸的某一座燈塔，或許不是全部，但終究有了些許前進的方向，相信在不久的將來，我們終將抵達長壽乃至永生的彼端。

—— TIMEPIE ——

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