p53基因是一種抑癌基因，在預(yù)防癌癥的發(fā)展和生長中起著至關(guān)重要的作用。它直接反式激活數(shù)百個參與眾多抗腫瘤反應(yīng)的靶基因，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期并促進(jìn)受損細(xì)胞的細(xì)胞死亡，以防止它們發(fā)生癌變。

當(dāng)細(xì)胞遭受DNA損傷時，p53會被激活并觸發(fā)細(xì)胞停止分裂，從而為細(xì)胞修復(fù)損傷留出時間。如果DNA損傷太嚴(yán)重而無法修復(fù)，p53還可以啟動程序性細(xì)胞死亡，從而在受損細(xì)胞癌變之前將其清除。

總之，p53 基因就像一個守門人，通過監(jiān)測細(xì)胞的健康和完整性來幫助預(yù)防癌癥的形成。一旦p53基因發(fā)生突變，p53 就會失去調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和防止腫瘤形成的能力。受損細(xì)胞可能不再經(jīng)歷細(xì)胞周期停滯或程序性細(xì)胞死亡，它們能夠繼續(xù)不受控制地生長和分裂。

科學(xué)家們研究了在癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變的p53基因，并試圖開發(fā)激活它以阻止腫瘤生長的方法。然而，在過去的研究中，這些方法只能暫時起效，之后癌細(xì)胞會找到克服的方法并繼續(xù)生長。

科羅拉多大學(xué)的一項(xiàng)新研究表明，在正常細(xì)胞中，p53的活性受到MDM2和PPM1D等阻遏物的抑制，然而，在癌細(xì)胞中，這些抑制因子可能過度活躍，導(dǎo)致p53通路受到抑制，并使腫瘤不受控制地生長。這項(xiàng)研究近期發(fā)表在《自然 通訊》期刊上。

在之前的研究中，科學(xué)家只關(guān)注到了其中一種蛋白質(zhì)——MDM2，并試圖將其去除?，F(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然PPM1D是p53的次要阻遏物，但它在甲狀腺癌和其它癌癥中經(jīng)常發(fā)生突變，而這些突變會阻止p53正常工作。因此，阻斷PPM1D對于有效的癌癥治療很重要。

研究表明，要?dú)⑺腊┘?xì)胞，p53的主要和次要阻遏物都需要被阻斷。當(dāng)這些蛋白質(zhì)同時受到抑制時，稱為整合應(yīng)激反應(yīng) (ISR) 的信號通路就會被激活，從而觸發(fā)一種稱為ATF4的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。ATF4能調(diào)節(jié)基因表達(dá)和細(xì)胞代謝，使細(xì)胞能夠應(yīng)對各種類型的壓力，包括營養(yǎng)剝奪、缺氧等，幫助p53促進(jìn)癌細(xì)胞的快速死亡。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Joaquin Espinosa教授說，有一些藥物可以激活整合應(yīng)激反應(yīng)，例如已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療艾滋病的奈非那韋。通過將這些藥物與MDM2和PPM1D抑制劑結(jié)合使用，醫(yī)生可以靶向多種蛋白質(zhì)并提高p53在抗癌方面的有效性。

研究團(tuán)隊(duì)目前正在研究同時抑制MDM2 和PPM1D的協(xié)同作用，這可能會帶來治療癌癥的新方法。通過更好地了解這些蛋白質(zhì)與p53相互作用的機(jī)制，科學(xué)家們有可能為癌癥患者開發(fā)出更有效的療法。

參考文獻(xiàn)：

1、Andrysik Z, Sullivan K D, Kieft J S, et al. PPM1D suppresses p53-dependent transactivation and cell death by inhibiting the Integrated Stress Response[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 7400.

2、https://medicalxpress.com/news/2023-02-illuminates-therapeutic-strategy-cancer-cell.html