寫在前面：固有免疫系統(tǒng)（非特異性免疫）是天然免疫防御體系，主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子。

關(guān)鍵詞：識(shí)別非己（病原體、體內(nèi)凋亡和畸變細(xì)胞）、非特異性免疫防御、監(jiān)視、自穩(wěn)。

一、概述

1、 組織屏障

1） 皮膚黏膜屏障——第一道防線

① 物理屏障 即皮膚黏膜的機(jī)械屏障作用

② 化學(xué)屏障 分泌的殺菌和抑菌物質(zhì)

③ 微生物屏障 寄生在皮膚黏膜的正常菌群可以競(jìng)爭(zhēng)性抵御病原體感染。

2） 體內(nèi)屏障 如血腦屏障、血胎屏障（交換營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，抵御病原體進(jìn)入胎兒體內(nèi)）

2、 固有免疫細(xì)胞

來(lái)自于骨髓共同髓樣前體的經(jīng)典固有免疫細(xì)胞，包括單核/巨噬細(xì)胞、cDC、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。

來(lái)源于骨髓共同淋巴樣前體的固有淋巴樣細(xì)胞，包括NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞和B1細(xì)胞。

3、 PRR和PAMP

固有免疫細(xì)胞不表達(dá)特異性抗原識(shí)別受體，而是通過(guò)模式識(shí)別受體識(shí)別病原體相關(guān)模式分子。

1） PRR指廣泛存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能夠直接識(shí)別外來(lái)病原體及其產(chǎn)物或宿主畸變和衰老凋亡細(xì)胞的PAMP的受體。如甘露糖受體MR（內(nèi)吞型PRR，主要表達(dá)于DC、巨噬細(xì)胞，直接識(shí)別甘露糖）、清道夫受體SR（內(nèi)吞型PRR，主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞，直接結(jié)合LPS和脂磷壁酸）、胞膜型Toll樣受體TLR（信號(hào)傳導(dǎo)型PRR，直接結(jié)合肽聚糖/脂磷壁酸、LPS。誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ性干擾素和IL-1等促炎細(xì)胞因子）。

2） PAMP指某些病原體及其產(chǎn)物所共有的高度保守，且對(duì)病原體生存和致病性不可或缺的特定分子結(jié)構(gòu)。如G-LPS和鞭毛蛋白、G+脂磷壁酸和肽聚糖、甘露糖、dsRNA、ssRNA和非甲基化CpG島。

4、 固有免疫分子

1） 補(bǔ)體系統(tǒng)（僅參與固有免疫應(yīng)答）

補(bǔ)體系統(tǒng)激活后可產(chǎn)生多種功能性裂解片段：

C3b具有調(diào)理和免疫黏附作用,可促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體和抗原-抗體復(fù)合物的清除； C3a/C5a能與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合使上述靶細(xì)胞脫顆粒釋放組胺和產(chǎn)生白三烯等生物活性介質(zhì)引發(fā)過(guò)敏性炎癥；

C5a可將中性粒細(xì)胞趨化到感染部使之適化,有效發(fā)揮抗感染免疫作用;

補(bǔ)體C5b6789形成的攻膜復(fù)合MAC可使病原體或腫瘤等靶細(xì)胞膜溶解。

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2） 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是參與固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)和調(diào)節(jié)分子。

例如:IFN-α/β可誘導(dǎo)組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白,抑制病毒復(fù)制或擴(kuò)散;

IFN-γ、IL-12和GM-CSF可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞,有效殺傷腫瘤和病毒感染的靶細(xì)胞;

IL-1、IL-6和TNF-α/β等促炎細(xì)胞因子和IL-10、TGF-β等抗炎細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng);

IL-8、MCP-1等趨化因子可募集/活化吞噬細(xì)胞,增強(qiáng)機(jī)體抗感染免疫應(yīng)答能力;

IFN-γ或IL-4可分別Th0向Th1或Th2細(xì)胞分化；

IL-17增強(qiáng)黏膜免疫。

3） 抗菌肽（如α-防御素）和溶菌酶

二、重要固有免疫細(xì)胞

1、經(jīng)典固有免疫細(xì)胞

1）單核細(xì)胞

單核細(xì)胞通常在血液中停留12~24h后，在單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的趨化作用下遷徙至全身組織器官，在不同的細(xì)胞因子刺激下可分化為兩種巨噬細(xì)胞。

1型巨噬細(xì)胞M1（經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞）是病原體與單核細(xì)胞表面TLR結(jié)合介導(dǎo)產(chǎn)生信號(hào)或IFN-γ、GM-CSF誘導(dǎo)刺激下分化而成。吞噬殺菌作用強(qiáng)、引發(fā)炎癥反應(yīng)和APC。

2型巨噬細(xì)胞M2（旁路活化的巨噬細(xì)胞）是IL-4、IL-13等Th2型細(xì)胞因子誘導(dǎo)分化產(chǎn)生。抑制炎癥反應(yīng)、參與組織修復(fù)/纖維化。

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巨噬細(xì)胞

定居巨噬細(xì)胞如庫(kù)普弗細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞

游走巨噬細(xì)胞廣泛分布于結(jié)締組織內(nèi)，具有很強(qiáng)的變形運(yùn)動(dòng)和識(shí)別吞噬、殺傷清除病原體的能力；作為專職APC還具有攝取、加工提呈抗原引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的能力。

1） 多種膜表面分子

? 模式識(shí)別受體 包括甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體。其中甘露糖受體和清道夫受體介導(dǎo)巨噬細(xì)胞有效吞噬、殺傷、清除病原菌或體內(nèi)凋亡組織細(xì)胞；Toll樣受體使巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生Ⅰ型干擾素和IL-1等促炎細(xì)胞因子。

? 調(diào)理性抗體 包括FcγR和C3b和C4b受體。

? 趨化和活化的細(xì)胞因子受體??

? 抗原加工提呈和誘導(dǎo)產(chǎn)生共刺激信號(hào)的分子

2） 主要功能

? 吞噬殺傷病原體。非受體介導(dǎo)的巨胞飲作用。兩套殺傷系統(tǒng)：①氧依賴性殺菌系統(tǒng)包括反應(yīng)性氧中間物和反應(yīng)性氮中間物。②氧非依賴殺菌系統(tǒng)包括胞內(nèi)乳酸、溶酶體內(nèi)的溶菌酶、α-防御素。

? 殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤。與Th相互作用或被細(xì)菌脂多糖、IFN-γ、GM-CSF激活的巨噬細(xì)胞可有效殺傷上述靶細(xì)胞。其表面的調(diào)理性受體介導(dǎo)的ADCC也可以殺傷靶細(xì)胞。

? 參與炎癥反應(yīng)

? 加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

? 免疫調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞主要分泌IL-12，誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞增殖分化為Th1；誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化，顯著增強(qiáng)細(xì)胞毒作用（另一方面NK細(xì)胞可以產(chǎn)生IFN-γ激活巨噬細(xì)胞，正反饋）。2型巨噬細(xì)胞合成IL-10，使APC表面MHC分子和B7等分子表達(dá)下降，抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答；抑制NK細(xì)胞活化。

2）DC 見(jiàn)APC章節(jié)cDC和pDC以及B細(xì)胞介導(dǎo)的FDC。

3）粒細(xì)胞——參與炎癥和過(guò)敏性炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞。

? 中性粒細(xì)胞是最主要的白細(xì)胞，生成快，存活期短，可被IL-8和C5a從血液中招募到感染灶。殺傷系統(tǒng)與巨噬細(xì)胞基本一致，但多了一種MPO殺菌系統(tǒng)。表達(dá)甘露糖受體、清道夫受體、TLR4、FcγR和C3bR介導(dǎo)吞噬殺菌；還通過(guò)ADCC和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（CDC）殺傷被病原體感染的組織細(xì)胞。

? 嗜酸性粒細(xì)胞 殺寄生蟲；促炎癥。

? 嗜堿性粒細(xì)胞 非常少。表面有高親和力受體FcεRⅠ，可結(jié)合IgE使細(xì)胞處于致敏狀態(tài)。

3） 肥大細(xì)胞同嗜堿性粒細(xì)胞

2、固有淋巴樣細(xì)胞

活化不依賴于對(duì)抗原的識(shí)別。

NK細(xì)胞（表面標(biāo)志為CD3-CD19-CD56+CD16+）

廣泛分布于血液、外周淋巴組織、肝、脾等臟器中。NK細(xì)胞不表達(dá)特異性/泛特異性抗原識(shí)別受體，可表達(dá)一系列與其活化和抑制相關(guān)的調(diào)節(jié)性受體，并通過(guò)上述調(diào)節(jié)性受體對(duì)機(jī)體“自身”與“非己”成分的識(shí)別，選擇性殺傷病毒感染或腫瘤等靶細(xì)胞。

NK細(xì)胞表面具有

① IgGFc受體,也可通過(guò)ADCC效應(yīng)殺傷病毒感染或腫瘤靶細(xì)胞。

② NK細(xì)胞還表達(dá)多種與其趨化和活化相關(guān)的細(xì)胞因子受體，可被招募到腫瘤或病原體感染部位，在局部微環(huán)境12和IL-18等細(xì)胞因子協(xié)同作用下活化，合成分泌大量IFN-γ發(fā)揮抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用；

③ 還可產(chǎn)生趨化因子和GM-CSF招募單核/巨噬細(xì)胞，并使巨噬細(xì)胞活化增強(qiáng)機(jī)體抗感染免疫作用。

NK 細(xì)胞表面的殺傷活化受體和殺傷抑制受體：NK 細(xì)胞表面具有兩類功能截然不同的調(diào)節(jié)性受體：一類受體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合后可激發(fā)NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為活化性殺傷細(xì)胞受體（AKR),簡(jiǎn)稱殺傷活化受體；另一類受體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)配體結(jié)合可抑制NK細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，稱為抑制性殺傷細(xì)胞受體（IKR),簡(jiǎn)稱殺傷抑制受體。

1)NK細(xì)胞表面識(shí)別MHCⅠ類分子的調(diào)節(jié)性受體：NK細(xì)胞表達(dá)多種以經(jīng)典/非經(jīng)典MHCI類分子為配體的殺傷活化或殺傷抑制受體。

有DAP-12才能傳遞殺傷活化信號(hào)。

2)NK細(xì)胞表面識(shí)別非MHCI類配體分子的殺傷活化受體：上述殺傷活化受體識(shí)別結(jié)合的配體通常是在某些腫瘤和病毒感染細(xì)胞表面異常表達(dá)或高表達(dá)，而在正常組織細(xì)胞表面缺失或表達(dá)低下的膜分子。

NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷機(jī)制：通常殺傷活化受體和殺傷抑制受體共表達(dá)于NK細(xì)胞表面，二者均可識(shí)別結(jié)合于表達(dá)于自身組織細(xì)胞表面的MHCⅠ類分子。在組織細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)正常的情況下，NK細(xì)胞因殺傷抑制細(xì)胞占主導(dǎo)地位而不能殺傷自身組織細(xì)胞。在病毒感染或細(xì)胞癌變時(shí)，可因上述靶細(xì)胞表面MHCⅠ類分子缺失或低表達(dá)（迷失自己識(shí)別模式）而使NK細(xì)胞表面殺傷抑制受體功能喪失，同時(shí)可因上述靶細(xì)胞異?；蛏险{(diào)表達(dá)某些非MHCⅠ類配體分子（誘導(dǎo)自己識(shí)別模式）激活NK細(xì)胞的殺傷活化受體作用。NK細(xì)胞通過(guò)上述迷失自己和誘導(dǎo)自己識(shí)別模式被激活，并通過(guò)脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶、TNF-α的表達(dá)FasL殺傷靶細(xì)胞。

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3、固有淋巴細(xì)胞

NKT細(xì)胞 既表達(dá)NK細(xì)胞表面標(biāo)志CD56，又表達(dá)T細(xì)胞表面標(biāo)志的TCRαβ-CD3復(fù)合物。直接識(shí)別CD1提呈的磷脂而被激活迅速應(yīng)答，也可被IFN-γ、IL-12激活?；罨疦KT細(xì)胞可通過(guò)顆粒酶、穿孔素或Fas/FasL途徑殺傷。

γδT細(xì)胞

B1細(xì)胞 無(wú)免疫記憶即再次接受相同抗原刺激后，其抗原效價(jià)與初次應(yīng)答無(wú)明顯區(qū)別。

三、固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的比較