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? ? 怎么說呢，這個系列就是把自己的homework拿出來曬一曬，也就是圖一樂丟人現眼一下，因為本人能力和知識范圍有限，難免會有錯誤，請諒解一下，也就是僅供參考。引文都有標注，如果有侵權的可以聯系我。歡迎各位大佬多交流，提問題、指錯誤。要是能關注一波那就更好了.

淺析DNA損傷修復方式之間的競爭和協同關系

摘要：DNA是遺傳信息的載體，保持其完整性對于維持生物體的正常功能至關重要。DNA損傷的嚴重性取決于多個因素，包括損傷的類型、數量和位置，以及細胞的修復能力。如果DNA受到損傷并未及時修復，可能會引發(fā)突變、細胞功能障礙、細胞死亡和遺傳性疾病等一系列問題。為了應對DNA損傷，生物體在長時間的進化過程中發(fā)展出了復雜的DNA損傷修復途徑。這些途徑之間通過復雜的相互作用，競爭或協同調控DNA損傷的修復。了解DNA損傷修復途徑之間的相互作用對于深入理解和研究DNA損傷響應至關重要。此外，對于開發(fā)能夠應對DNA損傷引起的細胞損傷的藥物也具有重要意義。

關鍵詞：DNA損傷；DNA損傷修復；DNA雙鏈損傷；DNA單鏈損傷；

1引言

DNA是生物遺傳信息的來源，對于維持生命的延續(xù)至關重要。然而，細胞中的DNA經常受到多種內源性和外源性因素的影響，如化學物質、輻射和氧化應激等，導致DNA發(fā)生復制錯配、堿基錯配、單鏈或雙鏈斷裂等遺傳信息的損傷和丟失。為了確保生物的存續(xù)，代償細胞內可能發(fā)生的不同程度和類型的DNA損傷，生命演化發(fā)展出了一套專門的機制，稱為DNA損傷響應（DNA Damage Response，DDR），來維護基因組的完整性。DDR通過協調針對不同損傷類型的多種機制和多層次的信號級聯，確保遺傳信息能夠長期保存。目前，在生物體內至少發(fā)現了五種主要的DNA修復途徑，包括堿基切除修復（BER）、核苷酸切除修復（NER）、DNA錯配修復（MMR）、同源重組（HR）和非同源末端連接（NHEJ）。這些修復途徑在細胞周期的不同階段都非?；钴S，使細胞能夠修復DNA損傷。[1-3]

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DNA損傷響應（DDR）被視為內源性的警報系統(tǒng)，不斷監(jiān)測基因組的完整性，確保遺傳信息忠實傳遞給子細胞。DNA損傷修復途徑在生物進化過程中高度保守，從細菌到人類，盡管它們在不同物種和同一生物體的不同組織中有所差異。我們對DNA修復和重組途徑的理解主要來自大腸桿菌、酵母和人類細胞系的體內研究，結合體外生化分析。盡管修復和重組途徑在很大程度上是保守的，但隨著多細胞和基因組復雜性的進化，這些途徑內的復雜性也增加。目前，對DNA損傷修復的研究主要關注揭示修復、重組和檢查點信號通路的分子機制。然而，DDR的各個途徑并不是孤立起作用的，它們之間存在著緊密的相互聯系，形成了一個DNA損傷修復網絡。這些途徑通過協同作用、競爭等相互關系，更好地幫助細胞應對極端外界環(huán)境和生存壓力。本文綜述了DNA損傷修復途徑的基本機制，以及各個機制之間的相互作用關系和對細胞生存的影響。[1-4]

2 DNA單鏈損傷修復

DNA單鏈斷裂（SSBs）是細胞中常見的DNA損傷類型，由氧化應激或堿基切除修復機制引起。每天在每個細胞中可能發(fā)生數萬次SSBs，相當于每1-10秒就會出現一個SSB。如果不能快速清除這種頻率，SSBs就會積累并對基因轉錄和DNA復制等關鍵過程造成破壞。SSBs不僅由細胞內和環(huán)境基因毒素產生，還作為正常的DNA代謝過程中的中間產物出現，例如通過拓撲異構酶去除DNA中的扭轉應力或通過DNA堿基切除修復（BER）對基因表達進行表觀遺傳調控。如果不能及時檢測和修復，SSBs可能導致RNA聚合酶停滯、DNA復制叉崩潰以及SSB傳感器蛋白多聚（ADP-ribose）聚合酶1（PARP1）的過度激活。一旦單鏈斷裂發(fā)生，核苷酸堿基和脫氧核糖骨架都會從DNA結構中丟失。DNA單鏈損傷修復的主要途徑包括堿基切除修復（BER）和核苷酸切除修復（NER）兩種。[5-7]

2.1 堿基切除修復（BER）

堿基切除修復（BER）過程涉及多種酶，可切割和替換單一損傷核苷酸堿基。不良堿基修飾主要由內源氧化和水解引發(fā)，通過BER酶進行修復。DNA糖基化酶可切割核苷酸堿基與核糖之間的化學鍵，釋放完整的DNA核糖磷酸鏈，但會形成無嘌呤或無嘧啶（AP）位點。8-氧鳥嘌呤DNA糖基化酶I（Ogg1）可去除由活性氧生成的7,8-二氫-8-氧鳥嘌呤（8-oxoG），它是一種堿基突變。人類OGG1基因的多態(tài)性與多種癌癥（如肺癌和前列腺癌）的患病風險相關。尿嘧啶DNA糖基化酶（另一種BER酶）可去除胞嘧啶脫氨作用產生的尿嘧啶產物，防止C→T點突變的發(fā)生。N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）可去除修飾的嘌呤堿基。[7-9]

由BER酶介導生成的DNA AP位點和來自脫嘧啶和脫嘌呤作用的AP位點可被AP-內切酶1（APE1）修復。APE1可切割AP位點上的磷酸二酯鏈的5'位置，形成一個3'-羥基基團和一個5'-堿性脫氧核糖磷酸基團。DNA聚合酶β（Polβ）可根據W-C配對原則插入正確的核苷酸，并通過其AP水解活性去除脫氧核糖磷酸基團。存在于XRCC1的框架蛋白可與DNA連接酶III（LIG3）形成異源二聚體，這是必要的。XRCC1含有一個Polβ的非活性結合位點，使Polβ與LIG3一起定位到修復位點。與XRCC1和Polβ相互作用的Poly（ADP-核糖）聚合酶（PARP-1）是BER途徑的必要組成部分。修復的最后步驟由LIG3完成，將替代核苷酸的脫氧核糖基團與脫氧核糖磷酸骨架連接。這種途徑稱為“短補丁BER”。

另一種替代途徑稱為“長補丁BER”，可置換至少2個核苷酸鏈。已有報道表明該途徑可置換10-12個核苷酸鏈。長補丁BER需要增殖細胞核抗原（PCNA）作為重組酶的支架蛋白。其他類型的DNA聚合酶（可能包括Polδ和Polε）用于形成寡核苷酸瓣狀結構。瓣狀核酸內切酶1（FEN1）移除已有的核苷酸序列。寡核苷酸隨后由DNA連接酶I（LIG1）連接至DNA，填補缺口并完成修復。關于短補丁和長補丁BER途徑選擇的確切細胞機制仍在研究中。[10-11]

2.2 核苷酸切除修復

NER是一種人類獨特的DNA修復途徑，主要用于修復紫外線輻射（陽光照射）引起的光斑，其中包括環(huán)丁烷嘧啶二聚體（CPD）。此外，NER還能有效修復廣泛的結構無關的DNA損傷，包括各種化學加合物和鏈內交聯。NER的多功能性源于其不直接識別損傷本身，而是通過NER因子檢測到對面未配對的單鏈DNA存在來識別損傷。基于損傷識別事件的不同，NER機制可分為兩個亞通路：全局基因組NER（GG-NER）和轉錄偶聯NER（TC-NER）。

GG-NER負責修復整個基因組中的損傷，而TC-NER負責活性基因轉錄鏈中的損傷。在GG-NER過程中，XPC或UV-DDB蛋白負責啟動損傷的識別。結構分析顯示，某些損傷（如CPD）不會明顯扭曲DNA螺旋，因此首先被DDB2（也稱為XPE）識別，并將損傷擠入其結合袋中形成一個扭結，然后被XPC識別。如果損傷位于轉錄基因中，它會阻斷RNA聚合酶II，此時需要CSB和CSA啟動TC-NER過程。不論損傷的識別機制如何，下游事件都是保守的。損傷檢驗由XPA蛋白完成，由TFIIH與XPB和XPD解旋酶結合完成螺旋解旋。損傷切除由結構特異性內切酶XPF和XPG催化，它們分別在損傷的5'和3'端切開受損鏈，促進釋放包含22-32個核苷酸的損傷。最后，DNA缺口的合成和連接由PCNA、Polδ、Polε和DNA連接酶1或XRCC1-DNA連接酶3復合物完成。[12-13]

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2.3 DNA單鏈損傷途徑的競爭與協同作用

一般認為，哺乳動物的NER途徑主要用于修復引起DNA螺旋扭曲的大體積DNA損傷，而小的非大體積損傷則通過BER修復。然而，最近的研究表明，細胞內的8-oxoG氧化損傷可發(fā)生進一步氧化，如立體異構體螺亞胺二乙酰膽堿(Sp)和胍基酰膽堿(Gh)病變，雖仍屬于小型DNA損傷范疇，可以被DNA糖基化酶有效地識別和切除。但體外分析表明，這些蛋白病變不僅是良好的BER底物，還可以通過NER復合物（通過無細胞提取物制備）切除。最近，Shafirovich等人通過基于細胞的實驗證明，在完整的人類細胞中，BER和NER途徑相互競爭，能夠催化Gh和Sp病變的修復。在完整細胞中，這兩種過程的相對作用取決于主要的NER和BER因子在局部的可用性，它們會競爭性地識別和結合相同的損傷。[14-18]

此外，豐富的8-oxoG和胸腺嘧啶乙二醇病變是BER的典型底物，在體外可以被NER去除。在缺乏或具有突變的NER蛋白（XP-A，XP-B，XP-C，XP-D，XP-F和XP-G）的人類細胞系中，通過無細胞提取物，作為NER的一部分，對于8-oxoG和胸腺嘧啶乙二醇（TG）等主要氧化堿基損傷的切除能力顯著降低。研究人員進一步證明，重建完整的NER系統(tǒng)（包括純化的XPA、RPA、TFIIH（含有XPB和XPD）、XPC-HHR23B、XPG和ERCC1-XPF蛋白）是必要的，能夠去除8-oxoG或TG。為了研究完整活細胞中8-oxoG的修復，Menoni等人開發(fā)了一種激光輔助手術，局部產生氧化DNA損傷。根據這項體內研究，觀察到CSB和XPC在8-oxoG病變的強烈和快速招募。有趣的是，CSB在直接轉錄依賴修復中表現出與不同RNA聚合酶（RNAPI和RNAPII）相關的氧化損傷，但不涉及其他NER蛋白。[19-21]

AP損傷主要通過ape1介導的BER途徑修復。然而，對于形成化學異質性AP病變的DNA，一些病變對APE1具有抗性，因此對于BER來說很難修復。Kitsera等人利用可容納穩(wěn)定ape1抗性AP病變的報告基因構建證明，NER能夠有效去除ber抗性AP病變，并顯著增強ape1敏感性AP病變的修復。[22]

綜上所述，NER和BER在DNA單鏈損傷修復中存在功能上的冗余競爭和協同合作。它們可以在一個途徑失去功能的情況下通過另一個途徑進行功能性補償。對于相同的氧化損傷，它們會競爭性地識別和結合，但具體的機制還需要進一步研究。我們推測，DNA單鏈損傷修復機制的相互作用可能與生物對復雜的氧化損傷和突變的適應有關。

3 DNA雙鏈損傷

在真核細胞中，雙鏈斷裂(DSBs)是最嚴重的DNA損傷類型之一。如果不能及時修復，將對基因組完整性造成破壞性影響，導致細胞衰老或死亡等結果。非同源末端連接(NHEJ)和同源重組(HR)是主要的DSB修復機制。NHEJ可以導致基因重排，并且直接連接兩個雙鏈DNA末端。該過程快速，可以在整個細胞周期中發(fā)生，是最常見的DSB修復機制（約占80%）。而HR被認為是無錯誤的修復機制，因為它利用同源DNA作為模板進行修復。如果單鏈DNA損傷導致復制叉崩潰，也可能產生DSB。然而，這樣的DSB只有一個端點，需要通過HR而不是NHEJ進行修復。事實上，大多數自發(fā)產生的DSB都是單端的，HR可能已經進化來修復這種單端的DSB。這種類型的DSB的修復需要第二個斷裂端點，由靠近復制叉生成的。如果使用非同源染色單體作為模板，這種HR過程可能導致基因重排。因此，NHEJ和HR都可能導致基因重排，其正確選擇取決于多種因素，包括細胞周期階段和病變的基因組位置。修復單端DSB存在特定的要求，這在一定程度上塑造了HR，使得NHEJ成為修復某些但不是所有雙端DSB的更好選擇。DSB還可以由多種外源性藥物引起，這些藥物在DNA雙螺旋的相對位置上誘導兩條單鏈斷裂，例如電離輻射(IR)、拓撲異構酶II抑制劑和幾種模擬輻射藥物。[23-27]

3.1同源重組修復

HR的分子機制最早在細菌(E.coli)和酵母(S. cerevisiae)中得到闡明，該機制在哺乳動物中也是保守的。當細胞處于S/G2階段后期時，HR途徑激活，模板被復制。這一機制基于與受損DNA區(qū)域通過著絲粒相連著一條相同或近乎相同的序列，該序列將作為修復模板。HR機制修復的雙鏈斷裂通常出現在復制機器試圖通過一個單鏈斷裂或非配對的位點，此時復制叉結構會出現折疊。HR需要一個與損傷區(qū)域的DNA序列高度同源的完整雙鏈DNA作為模板，而損傷分子的姐妹染色單體是首選的模板。HR的主要過程可以分為三個步驟：(1) DNA損傷位點的加工處理；(2)鏈侵入和修復性合成；(3)Holliday連接的形成與解離。首先，細胞中的核酸外切酶，如MRE11/RAD50/NBS1(MRN)三元復合物中的MRE11，對DNA斷裂末端進行5'-3'方向的切割加工，暴露出3'單鏈DNA末端。隨后，該末端與多個復制蛋白A(replication protein A，RPA)分子結合，起到穩(wěn)定和保護DNA單鏈、防止形成二級結構的作用。HR修復的關鍵步驟是RAD51依賴性的鏈侵入過程。RAD51是大腸桿菌RecA在真核細胞中的同源物，具有DNA依賴的ATPase活性，是HR修復通路的核心分子，催化同源序列的尋找、鏈配對和鏈交換過程。RAD51通過競爭性置換RPA分子與3'單鏈DNA末端結合，并覆蓋在暴露的DNA單鏈上，形成"核蛋白絲"(nucleoprotein filament)。RAD51引導核蛋白絲識別同源DNA模板，并催化DNA鏈的配對、延伸，從而形成Holliday連接，完成鏈交換過程。Holliday連接在經過核酸酶和連接酶的切割和重新連接后解離，產生兩個完整的雙鏈DNA分子。[28]

3.2 非同源重組修復

在細胞循環(huán)的其他階段，當姐妹染色單體無法作為HR模板時，細胞可能會啟動非同源末端連接(NHEJ)機制。與HR不同，當斷裂位點出現時，沒有可用的模板鏈來參考，細胞不會復制斷裂的DNA區(qū)域。在NHEJ途徑中，Ku異源二聚體蛋白位于兩條斷裂DNA鏈的末端，進行修復，但沒有模板的指導，因此可能導致序列信息的丟失。多種酶參與連接的過程，包括連接酶IV、XRCC4和DNA依賴的蛋白激酶（DNA-PK）。NHEJ具有固有的突變傾向性，大致可分為三個步驟：（1）特異的末端結合因子結合在DSB處，保護DNA免受核酸酶降解，以確保遺傳信息不丟失；（2）DSB的兩個末端結合蛋白相互作用，使斷裂端靠近，這是NHEJ修復的關鍵步驟；（3）相互靠近的DSB末端直接連接或通過處理，如去除末端磷酸化蛋白后連接，這一機制依賴于兩個需要連接的DNA片段的單鏈尾的偶然配對（稱為微同源，microhomologies）。在高等真核生物中，DNA-PK的形成對于NHEJ修復是必需的，無論是主要機制還是備用機制（D-NHEJ）都是如此。[28-30]

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3.3 DNA雙鏈損傷修復途徑的競爭與協同作用

HR和NHEJ是相互競爭的DNA雙鏈斷裂修復機制，在細胞中根據不同的條件和環(huán)境因素選擇使用哪種機制。HR主要活躍于細胞的S和G2期（DNA復制和染色單體復制之后），而NHEJ在細胞的整個細胞周期中都活躍。這兩種修復機制在維持DNA完整性和細胞功能方面起著重要作用，而選擇使用哪種機制取決于細胞類型、細胞周期和損傷的特征。

影響DNA雙鏈斷裂修復選擇的一個重要因素是DNA末端切除，MRN復合物在其中扮演著關鍵角色，MRE11內切酶的切割被認為是引導修復進入HR途徑的關鍵步驟。然而，由于MRE11和EXO1/BLM外切酶活性的抑制，初始缺口無法延伸，導致修復朝向NHEJ。這表明單鏈DNA區(qū)域可以抑制NHEJ途徑并促進HR；此外，MRN復合物通過與DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）相互作用，影響DSB修復途徑的選擇。DNA-PK似乎與MRN復合物競爭，但最近的研究表明，DNA-PK通過刺激MRE11內切酶活性來促進DNA末端切除。在NHEJ無法成功的情況下，DNA末端穩(wěn)定保留的DNA-PK復合物與被磷酸化的CT-IP協同刺激MRE11內切酶，進一步進行DNA末端切除，并引導修復朝向HR。一旦DNA末端成功連接，DNA-PK解離，MRN內切酶活性不再被激活，這表明MRN復合物的酶活性有助于NHEJ的進行。然而，與野生型相比，MRE11內切酶的突變并沒有顯著影響NHEJ修復。在另一項研究中，MRN二聚化區(qū)域的突變影響了NHEJ的修復，這表明MRN復合物在NHEJ中提供了結構支持，通過招募其他核酸酶來打開斷裂端，而不是依靠其自身的酶活性來影響NHEJ。需要進一步的研究來確定負責該途徑的具體核酸酶。[24-27、30]

在HR修復途徑中，BRCA1也發(fā)揮著重要的作用，對于RAD51的加載至關重要。在BRCA1缺失的情況下，DSB通過替代非同源末端連接(c-NHEJ)修復，導致染色體畸變。研究表明，由DNA切割產生的3'懸垂的長度可能是NHEJ、HR、SSA和alt-EJ對DNA雙鏈斷裂修復的決定因素之一。一旦斷裂的DNA末端被NHEJ的Ku蛋白占據，其他HR、SSA和alt-EJ的DSB修復蛋白就無法結合到同一區(qū)域，反之亦然。因此，在G1期和G2期，NHEJ（很可能不進行切除）首先嘗試修復DSB，如果快速修復失敗，則切除介導的過程繼續(xù)進行。HR代表了G2期的切除依賴性修復過程。[24-27、31]

除了HR和NHEJ之間的相互作用外，還存在一些非典型的DNA雙鏈斷裂修復途徑之間的相互作用。研究表明，HR缺陷細胞的存活不僅依賴于堿基損傷的準確修復，還依賴于其他DNA修復途徑的正常運作。其中一種途徑是微同源介導的末端連接(MMEJ)，也稱為替代末端連接(Alt-EJ)。曾經認為MMEJ僅在沒有HR或NHEJ時發(fā)揮作用，現在已經清楚，在沒有任何其他DSB修復缺陷的細胞中，適當的MMEJ是基因組穩(wěn)定所必需的。[25-27]

4 DNA單鏈、雙鏈損傷修復途徑的相互作用

DNA損傷修復過程中的兩種主要修復機制是DNA單鏈修復和雙鏈修復，它們涉及不同的分子機制和相關蛋白。在修復的調控網絡中，多個修復途徑的相關蛋白可以共同參與不同類型的損傷修復。例如，多核苷酸激酶磷酸酶（PNKP）既促進堿基切除修復（BER）的單鏈斷裂修復，也參與非同源末端連接（NHEJ）途徑的雙鏈斷裂修復。PNKP的FHA結構域需要與BER途徑中的XRCC1和XRCC4蛋白相互作用，以促進單鏈斷裂修復和雙鏈斷裂修復。據報道，在缺乏XRCC1的細胞中，NHEJ介導的雙鏈斷裂修復率正常，但在電泳/過濾洗脫基礎上，修復率降低。對于植物中，也報道了xrcc1缺失細胞中雙鏈斷裂修復動力學的明顯缺陷，研究表明XRRCC1也直接與NHEJ因子DNA-PK相互作用來調控NHEJ過程。

此外，在單鏈斷裂修復中，PARP被激活并與損傷的DNA結合，催化聚合酶鏈反應，促進單鏈斷裂的修復。此外，在雙鏈斷裂修復中，PARP也發(fā)揮作用，尤其是在通過同源重組（HR）修復雙鏈斷裂時。DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PKcs）是NHEJ修復途徑中的關鍵組分。它與Ku蛋白和DNA形成復合物，激活DNA-PKcs的激酶活性。DNA-PKcs的激酶活性參與招募和磷酸化其他DNA修復蛋白，促進雙鏈斷裂的修復。XRCC1是在堿基切除修復（BER）中發(fā)揮作用的蛋白質。它參與單鏈斷裂的修復，并與其他修復蛋白形成復合物，協調不同修復途徑之間的相互作用。

一些研究表明，當單鏈斷裂修復途徑減弱時，同源重組（HR）修復途徑發(fā)揮了補償作用。一旦單鏈斷裂修復途徑在DNA復制叉處崩潰，HR途徑可以修復由單鏈斷裂引起的雙鏈斷裂。然而，如果HR能力也減弱，例如在缺乏BRCA1或BRCA2的癌細胞中，單鏈斷裂修復途徑缺陷會導致單鏈斷裂的增加，使HR能力飽和，從而導致基因組不穩(wěn)定和/或細胞死亡。

綜上所述，DNA修復途徑之間存在大量的相互作用網絡和重疊，這些重疊可能是為了適應復雜的生存條件而逐漸演化形成的。這種重疊對于生物體的適應能力保證是必要的。[32-37]

5 結語與展望

DNA作為生物體的遺傳物質，持續(xù)暴露于內源性和外源性的DNA損傷劑。這些損傷劑包括自然代謝產物和環(huán)境因素，會對DNA的成分造成多種形式的破壞，如堿基氧化、DNA鏈斷裂等。如果這些DNA損傷未經修復，將對生物體的存活產生嚴重不利影響，因為DNA的完整性對于遺傳穩(wěn)定性、預防癌癥、維持細胞健康和應對環(huán)境刺激至關重要。

然而，生物體擁有強大而復雜的DNA修復途徑，可以防止這種情況的發(fā)生。這些修復途徑在維持DNA的完整性上起著關鍵作用，對于遺傳穩(wěn)定性、癌癥預防、細胞健康和環(huán)境應對至關重要。多年來，科學家們對DNA修復機制進行了深入研究，努力揭示這些修復通路和過程的復雜性。通過研究修復途徑中的關鍵蛋白質、調控因子和信號傳導網絡，科學家們逐漸解開了這些復雜謎團。這些研究不僅有助于我們理解DNA修復的分子機制，還揭示了DNA損傷應答通路在時間和空間上的關鍵調控和協調因素。

在DNA損傷修復過程中，不同修復途徑之間存在競爭和協同作用，這些相互作用對生物來說至關重要。根據不同的條件和環(huán)境因素，生物體會選擇適當的修復途徑來修復特定類型的DNA損傷。這種競爭和協同作用使得DNA修復過程更加靈活和高效，能夠應對各種不同類型和程度的DNA損傷。

深入了解和研究DNA損傷機制對于揭示疾病發(fā)生的機制至關重要。許多疾病，特別是癌癥，與DNA損傷修復異常功能或缺陷密切相關。通過研究DNA損傷機制，我們可以更好地理解疾病發(fā)生的過程，并為疾病的診斷和治療提供新的思路和方法。此外，深入了解DNA修復機制還有助于維護人類的健康，促進人類壽命的延長。

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