撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近日，在CCTV12的《生命線》欄目中，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科主任母義明表示，“大家可能都知道，干細(xì)胞治療很多的疾病，包括腦血管的疾病、腫瘤等等，其實(shí)在干細(xì)胞治療糖尿病方面，也做了大量的研究。最近20多年來(lái)，我們也做了很多的基礎(chǔ)研究和臨床研究，目前我們已經(jīng)清楚了干細(xì)胞治療糖尿病是通過(guò)什么途徑，但現(xiàn)在的結(jié)果尚未理想。但我堅(jiān)信未來(lái)我們會(huì)做得更好?！?/p>

目前，干細(xì)胞還只是在臨床研究階段，主要集中在I 型糖尿病或者已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的II型糖尿病群體上。雖然干細(xì)胞療法尚有需要解決的問(wèn)題，還無(wú)法像普通降糖藥一樣走進(jìn)1.41億糖尿病患者身邊，但越來(lái)越多的關(guān)注提示著這一天到來(lái)的希望。

這幾年，越來(lái)越多干細(xì)胞治療糖尿病相關(guān)的臨床研究項(xiàng)目啟動(dòng)，隨之而產(chǎn)生的臨床研究成果給這一領(lǐng)域的臨床應(yīng)用帶來(lái)新希望。

近日，Stem Cell Research & Therapy雜志上發(fā)表了間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病的I/II隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[1]。

結(jié)果表明：間充質(zhì)干細(xì)胞移植是安全的，并顯著減少了低血糖發(fā)作的次數(shù)。間充質(zhì)干細(xì)胞移植改善了糖化血紅蛋白(HbA1c)，將血清細(xì)胞因子模式從促炎轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡祝黾恿送庵苎姓{(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，改善了患者生活質(zhì)量。

1型糖尿?。涸鲩L(zhǎng)最快的全球突發(fā)衛(wèi)生事件

1型糖尿病(T1D)是一種代謝疾病，其特征是由于自身免疫導(dǎo)致分泌胰島素的胰腺β細(xì)胞被破壞，最典型表型為高血糖。

國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）將糖尿病列為本世紀(jì)增長(zhǎng)最快的全球突發(fā)衛(wèi)生事件之一，并估計(jì)2019年全球有4.63億人患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年，這一數(shù)字將增加到5.78億，到2045年將增加到7億。在診斷為糖尿病的成人中，約5.2-5.6%患有T1D。

糖尿病會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，對(duì)患者造成不可逆的多器官損害。這些并發(fā)癥包括糖尿病腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變和心血管疾病。

當(dāng)前針對(duì)1型糖尿病的治療方法主要是外源性胰島素補(bǔ)充，但這并不能阻止胰島β細(xì)胞的進(jìn)行性變性，且可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖；而胰腺移植則存在很多障礙，如供體短缺、費(fèi)用昂貴、風(fēng)險(xiǎn)高等。因此，需要尋求新的治療方法。

基于細(xì)胞的治療可以通過(guò)提供更好的血糖控制來(lái)改善糖尿病并發(fā)癥。迄今為止，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是臨床試驗(yàn)中研究最多的細(xì)胞群。MSCs易于分離、具有低免疫原性以及分化成多種細(xì)胞類型等多種優(yōu)點(diǎn)。

囊括21例患者的最新臨床數(shù)據(jù)

在新發(fā)表的這項(xiàng)研究中，研究人員經(jīng)過(guò)篩選，21名符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者被納入并隨機(jī)分配接受MSCs（早期移植）或安慰劑。為評(píng)估治療的安全性和有效性，研究人員在患者接受治療后第1周、第2周和第4周以及第2、3、6、9和12個(gè)月進(jìn)行隨訪，此外，患者需記錄每天2-3次的血糖自我監(jiān)測(cè)結(jié)果。一年后，早期移植組患者接受安慰劑，而安慰劑組患者接受MSC（晚期移植），并繼續(xù)隨訪一年。

安全性：接受治療期間，兩組均未觀察到重大的移植相關(guān)不良事件。

低血糖：與安慰劑組相比，MSCs組低血糖發(fā)作次數(shù)顯著降低。與MSCs晚期移植相比，MSCs早期移植組出現(xiàn)低血糖事件顯著減少。

代謝指標(biāo)：MSCs組和安慰劑組之間的空腹血糖和餐后兩小時(shí)血糖測(cè)試沒(méi)有顯著差異。在隨訪第9個(gè)月時(shí)，兩組患者血清糖化血紅蛋白百分比出現(xiàn)差異，隨訪第12個(gè)月，MSCs組血清糖化血紅蛋白百分比顯著降低，且MSCs組C肽水平顯著改善。

免疫學(xué)指標(biāo)：MSCs組抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10顯著增加，這種效果在12個(gè)月后持續(xù)存在。MSCs組TNF-α水平在6個(gè)月后顯著降低，并在12個(gè)月后顯著下降，而IL-6和TGF-β1的變化不顯著。此外，在移植MSCs 48小時(shí)后發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞水平和FOXP3表達(dá)顯著增加。

生活質(zhì)量（QOL）：隨訪6個(gè)月，MSCs組與生活質(zhì)量相關(guān)的擔(dān)憂顯著減少，身體狀況顯著改善，隨訪12個(gè)月發(fā)現(xiàn)MSCs組一般健康顯著改善。

在12個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)相比于晚期移植患者，早期移植患者生活質(zhì)量出現(xiàn)顯著改善。

代謝指標(biāo)：與晚期移植組相比，早期移植組的第3、6和12個(gè)月血清糖化血紅蛋白百分比顯著降低，血清C肽水平得到顯著改善。但其他代謝指標(biāo)評(píng)估指數(shù)無(wú)顯著差異。

免疫學(xué)指標(biāo)：在第6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，早期移植組TNF-α水平顯著低于晚期移植組，IL-4、IL-10和TGF-β1水平顯著高于晚期移植組，而IL-6水平則無(wú)明顯差異。

鍛煉：ADA指南建議5-18歲兒童每周至少鍛煉3天，每天鍛煉60分鐘以上，成人每周鍛煉150分鐘。本研究通過(guò)考慮某些患者每周3.5小時(shí)的運(yùn)動(dòng)截止值來(lái)測(cè)量代謝和免疫學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)相比于有足夠運(yùn)動(dòng)水平的安慰劑組，接受干細(xì)胞移植后且有足夠運(yùn)動(dòng)水平的患者的血清糖化血紅蛋白水平顯著降低，C肽水平顯著升高，IL-10、TGF-β1水平更高。

結(jié)論：總而言之，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療1型糖尿病是安全且耐受性良好的，隨訪期間沒(méi)有發(fā)生重大并發(fā)癥和移植相關(guān)的不良事件。間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以改善一些患者的代謝指標(biāo)并調(diào)節(jié)他們的免疫反應(yīng)，其中代謝指標(biāo)，特別是血清糖化血紅蛋白和C肽，可以接近正常水平。這表明干細(xì)胞移植治療1型糖尿病患者是一種安全的治療選擇，具有臨床推廣應(yīng)用的價(jià)值。

參考文獻(xiàn)：

[1] Izadi M, Sadr Hashemi Nejad A, Moazenchi M, et al. Mesenchymal stem cell transplantation in newly diagnosed type-1 diabetes patients: a phase I/II randomized placebo-controlled clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):264. Published 2022 Jun 20.

鏈接：
https://stemcellres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13287-022-02941-w