實驗動物在生物醫(yī)學(xué)研究中扮演著不可或缺的角色，它們對于探究基因功能、疾病機制以及藥物研發(fā)等方面具有重要的意義。其中，小鼠是應(yīng)用最為廣泛的實驗動物之一。小鼠與人類基因之間存在極高的相似度（小鼠有99%的基因能在人類基因組中找到同源基因），并且相較于其他實驗動物，如猴子和豬，小鼠的繁殖和飼養(yǎng)成本較低。另外，小鼠的繁殖速度迅速，這使得科研人員可以研究不同世代之間小鼠生物學(xué)特性的變化。 在討論小鼠時，不得不提到C57BL/6小鼠，這是一種最為常見的近交系小鼠，也是第一個進行基因組測序的小鼠品系。同時，C57BL/6也是最受歡迎的實驗動物之一，迄今已使用C57BL/6J小鼠已發(fā)表了超過15799項研究。C57BL/6小鼠分為兩個主要亞系，即C57BL/6J和C57BL/6N。這兩個亞系在基因型和表型上存在一定差異。C57BL/6J小鼠通常被用于基因敲除和轉(zhuǎn)基因等遺傳工程實驗，因為它們更容易進行胚胎干細胞培養(yǎng)和操作。而C57BL/6N小鼠則在行為學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和藥理學(xué)研究等領(lǐng)域更受歡迎，因為它們在學(xué)習(xí)記憶、行為特性以及藥物反應(yīng)等方面與C57BL/6J小鼠有所區(qū)別。

C57BL/6近交系小鼠的由來

19世紀，寵物小鼠通過亞歐貿(mào)易進入了歐洲，隨后，寵物小鼠風(fēng)靡歐洲，在英國甚至興起了國家小鼠俱樂部。19世紀末，這種愛好傳播到了美國。 20世紀初，寵物鼠在美國越來越受歡迎。為了維持生計，來自美國的退休教師Abbie E.C. Lathrop女士（1868-1918）在馬薩諸塞州的Granby開了一家寵物農(nóng)場，她飼養(yǎng)的小鼠品種包括野生小鼠、日本華爾茲小鼠（Waltzing mice）、白色（Albino）小鼠、黃色小鼠、花老鼠等。

Abbie E.C. Lathrop女士 Lathrop女士是第一個開展規(guī)模化寵物鼠養(yǎng)殖的人。據(jù)稱，Lathrop以一對華爾茲小鼠開始了她的商業(yè)，最后擴大到了10,000只的規(guī)模。1907年《洛杉磯時報》關(guān)于Lathrop女士的文章開頭寫道：“面對所有關(guān)于女性對老鼠瘋狂恐懼的傳統(tǒng)，Lathrop女士正在通過管理一個老鼠莊園來謀生?！?在Granby寵物莊園開張后不久，Lathrop女士就發(fā)現(xiàn)，她的客戶不僅是寵物愛好者，大學(xué)里的科研人員和政府部門的工作人員也會光顧她的寵物莊園。當(dāng)時哈佛大學(xué)哺乳動物遺傳學(xué)的重要人物William Ernest Castle和他的學(xué)生Clarence Cook Little對這些"時髦"的老鼠產(chǎn)生了興趣，并購買了Lathrop女士飼養(yǎng)的小鼠進行孟德爾定律方面的研究。

William Ernest Castle 作為Castle的義務(wù)小鼠管理員，Little不可避免地會接觸到Granby寵物莊園和Lathrop女士。他不但從Granby寵物莊園得到了具有不同毛色外觀的小鼠資源，還有機會從Lathrop女士那里了解到更多管理小鼠的經(jīng)驗，比如小鼠繁育、疾病防控和系譜記錄等?？赡苁莾簳r培育純系血統(tǒng)動物的夢想仍在，也可能是受Lathrop小鼠固定性狀繁育工作的啟發(fā)，Little產(chǎn)生了利用近親繁殖培育近交系小鼠的想法。 這個大膽的想法顯然是一個極具挑戰(zhàn)性的工作。因為穩(wěn)定所有遺傳變異的近親繁殖會產(chǎn)生包括生育力下降在內(nèi)的多種有害副作用（有害隱性突變純合），進而導(dǎo)致動物因無法正常生育或存活而令培育工作無法開展或進行下去。但Little敏感的意識到，此時的生物學(xué)界非?？释环N具有完全相同遺傳組成，而不僅僅是幾個基因座上的純合的真正“純系”哺乳動物。 Clarence Cook Little 雖然這個想法很大膽，但此時的Little是一個極具理想主義的本科生。年輕人的特點就是無所畏懼，他完全是以一種沒有什么可失去心態(tài)來迎接這個挑戰(zhàn)。同時，兩年的小鼠看護和管理經(jīng)驗，也讓Little意識到小鼠具有相對較短的繁殖周期和每胎可產(chǎn)下多只后代的優(yōu)勢。他認為這兩個優(yōu)勢有可能會克服近親繁育導(dǎo)致的有害衰退。此外，他的導(dǎo)師Castle已經(jīng)在果蠅上驗證了通過近親繁殖獲得“純系”的可行性。早在哈佛動物系時，Castle就已經(jīng)通過實驗證明在連續(xù)近親繁育59代后，果蠅仍然能保持其生育能力。 所有這些條件都似乎在暗示Little可以在這個既耗時、耗力又耗資源的近交系小鼠培育工作上賭一把。但當(dāng)Little把他的想法告知Castle時，卻并沒有得到支持。作為一個“實驗演化論者”，Castle不相信僅靠近親繁殖就能產(chǎn)生穩(wěn)定的遺傳形式或真正純正的品系。他認為“純系”是一種基于想象而不切實際的東西。 1919年兵役結(jié)束后，C.C. Little博士來到冷泉港演化實驗室，將同窩的雌性57和雄性52小鼠進行了交配，后者起源于A.E. Lathrop女士的農(nóng)場。這樣的交配后來產(chǎn)生了全球最為普及的C57近交系小鼠。因此可以毫不夸張地說：Granby寵物農(nóng)場就是近交系小鼠的起源之地。

Abbie E.C. Lathrop女士的寵物農(nóng)場 1937年，C.C. Little博士分別建立了C57BL/10和C57BL/6品系。其中C57BL/6品系于1948年引入了著名的美國Jackson實驗室。1951年，C57BL/6品系小鼠從Jackson實驗室送到美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）。此后，該品系在上述兩家機構(gòu)分別培育。后來，Jackson實驗室的C57BL/6J亞系和NIH的C57BL/6N亞系成為C57BL/6小鼠的主要譜系。

C57BL/6應(yīng)用廣泛的原因

C57BL/6小鼠常被認作“標準”的近交系，為許多突變基因或基因敲除提供高穩(wěn)定性的遺傳背景。且具備以下的特殊生物特性 生理方面：對嗎啡成癮、動脈粥樣硬化和與年齡相關(guān)的聽力損失的敏感性高于平均水平 免疫方面：干擾素產(chǎn)量高；對放射物質(zhì)耐受力中等，補體活性高，較易誘發(fā)免疫耐受性 腫瘤方面：乳腺腫瘤自然發(fā)生率低，化學(xué)物質(zhì)難以誘發(fā)乳腺和卵巢腫瘤；

微生物與寄生蟲

b：對結(jié)核桿菌敏感，對鼠痘病毒有一定抵抗力。

C57BL/6小鼠的后續(xù)發(fā)展：

后來到上世紀80年代末，胚胎干細胞基因重組技術(shù)的崛起，使得C57BL/6小鼠的用量突飛猛進，再加上該品系的繁殖性能較好,?體外受精成功率高（相對于其他近交系小鼠）及清晰的遺傳背景，使得該品系成為基因組數(shù)據(jù)庫中大規(guī)模生物資源的基礎(chǔ)。 C57BL/6小鼠廣泛使用的結(jié)果之一就是在世界范圍內(nèi)形成很多亞系。盡管都稱為C57BL/6, 不同亞系通過C57BL/6之后的系列字母（實驗室代碼）來區(qū)分。例如，國際上主要供應(yīng)商(Charles River, Taconic, Harlan, Jackson Labs)的主要命名分別為C57BL/6NCrl, C57BL/6NTac, C57BL/6NHsd 和 C57BL/6J。在Crl, Tac和Hsd亞系中，“N”代表他們的動物來源于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）。對于研究者來說，要非常注重亞系的命名，因為獨立繁育的動物群體會隨著時間的推移而發(fā)生遺傳漂變。這些漂變可能會影響到表型的差異。

C57BL/6與基因工程小鼠的淵源

C57BL/6小鼠是基因工程鼠的〞始祖〞

上世紀80年代末期，ES基因打靶技術(shù)崛起，由Martin Evans, Mario Capecchi and Oliver Smithies領(lǐng)導(dǎo)的工作組建立了第一個基因敲除鼠，選用的背景鼠是C57BL/6小鼠；上世紀90年代中期，很多科學(xué)機構(gòu)又培育出很多“C57BL/6背景的基因工程鼠”，為C57BL/6小鼠作為生物資源的遺傳起源奠定了基礎(chǔ)。

第一個完成基因組測序的小鼠品系

1999年，人類基因組項目啟動，小鼠的基因組測序1999年人類基因組項目啟動，小鼠在基因工程模型鼠中的廣泛應(yīng)用，最終決定選用C57BL/6小鼠，2002年，第一次公開了C57BL/6小鼠的基因組序列，并作為現(xiàn)在可用的其他小鼠序列的索引參考。C57BL/6N作為國際敲除小鼠聯(lián)盟（IKMC）選用的標準背景品系，有重要參考價值。

C57BL/6N與C57BL/6J的主要基因差異

C57BL/6小鼠的壽命