大道湯湯，人生海海。成年人的世界只篩選不教育，只選擇不改變，每個人的一生都在為自己的認(rèn)知買單。期望歲月打磨下，能自我釀造成一壇聞之芬芳，品之綿柔的老酒。無人細(xì)嗅，也可自酌悅己。

——楔 子——

知識體系的構(gòu)建，從0到1是難的，即從無到有是難的。從1到2是容易的，即從基礎(chǔ)到細(xì)分領(lǐng)域是容易的。正如最近的幾篇文章的主線思路很明確，鑒于當(dāng)下免疫治療理性回歸的時代背景，探尋聯(lián)合治療手段，實現(xiàn)協(xié)同增效，是臨床研發(fā)的主流思路，可行的聯(lián)合方案包括手術(shù)、放療、化療、靶向、免疫，已經(jīng)得到效果驗證的主流肯定是免疫聯(lián)合化療，但聯(lián)合靶向藥物，需要從機(jī)制上深挖，是否存在互補(bǔ)或協(xié)同性，于是有了腫瘤免疫治療中越來越重要的小分子一文，對小分子化合物進(jìn)行整理。而對于免疫領(lǐng)域潛在的明星靶點抗體的研發(fā)思路探索，自然更加聚焦于扎實的基礎(chǔ)研究，對于CD47靶點，這個固有免疫領(lǐng)域的潛在成藥靶點，也是一直關(guān)注的領(lǐng)域。于是有了KRAS突變激活CD47實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，CD47抗體能否逆襲一文，但鑒于KRAS抑制劑存在的成藥難弊端和CD47抗體本身的毒副反應(yīng)和療效的平衡難度，依然存在很長一段路要走。今天正好看到CD47阻斷聯(lián)合放療的協(xié)同增效的機(jī)制研究，目前，免疫聯(lián)合放療也存在諸多研究探索，但適應(yīng)癥的批準(zhǔn)還是較少，正好借此機(jī)會，梳理下潛在的聯(lián)合方案選擇考量。

——摘 要——

本文選自Nature Cancer期刊上的一篇綜述，標(biāo)題為《Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect》，鑒于放療也是腫瘤治療的主要手段，但往往不能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的完全清除。研究團(tuán)隊將放療與CD47的“別吃我”信號阻斷相聯(lián)合，在高度轉(zhuǎn)移性的小細(xì)胞肺癌臨床前模型上進(jìn)行機(jī)制探索。

之所以選擇小細(xì)胞肺癌，是因為小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的15%，每年導(dǎo)致全球超過200,000人死亡。既往，局晚期小細(xì)胞肺癌患者一直接受一線放療聯(lián)合化療的治療策略。初始治療效果良好，但大多數(shù)患者復(fù)發(fā)率較高。近年來的研究方向之一是免疫檢查點抑制劑與標(biāo)準(zhǔn)治療相結(jié)合，有效提高了SCLC患者的總生存率。然而，總體治療效果仍然有限，并且仍然需要開發(fā)更有效的治療方法來增強(qiáng)T細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞的活性。

CD47可與巨噬細(xì)胞上的SIRPα分子結(jié)合，給巨噬細(xì)胞傳遞“別吃我”信號，從而削弱巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，并進(jìn)一步影響抗原呈遞和后續(xù)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

CD47阻斷可有效增強(qiáng)SCLC臨床前模型放療的局部抗腫瘤作用。值得注意的是，CD47阻斷還刺激非靶向“遠(yuǎn)隔”效應(yīng)，抑制接受輻射的小鼠中未經(jīng)照射的SCLC腫瘤。這些遠(yuǎn)隔效應(yīng)獨立于T細(xì)胞，但需要巨噬細(xì)胞響應(yīng)輻射產(chǎn)生的炎性信號遷移到未經(jīng)輻射的腫瘤部位，并通過CD47阻斷局部激活巨噬細(xì)胞以吞噬癌細(xì)胞。

在用放射和CD47阻斷治療的其他癌癥模型中觀察到類似的遠(yuǎn)隔抗腫瘤作用。放療和CD47阻斷后抗腫瘤巨噬細(xì)胞的全身活化可能對患有轉(zhuǎn)移性疾病的癌癥患者特別重要。

具體的研究圖例如下：

CD47阻斷增強(qiáng)SCLC腫瘤放療后局部腫瘤抑制

放療和CD47阻斷的組合導(dǎo)致SCLC臨床前小鼠模型的遠(yuǎn)隔效應(yīng)

放療和CD47阻斷聯(lián)合誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)與T細(xì)胞無關(guān)

放療聯(lián)合抗CD47抗體誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)依賴于炎性巨噬細(xì)胞

炎癥巨噬細(xì)胞放療后SCLC細(xì)胞產(chǎn)生的CSF1作出反應(yīng)，以介導(dǎo)遠(yuǎn)隔反應(yīng)

放療聯(lián)合抗CD47抗體可抑制結(jié)腸癌腫瘤生長并誘發(fā)遠(yuǎn)隔效應(yīng)

放療聯(lián)合抗CD47抗體及抗PD-1抗體，帶來更強(qiáng)的腫瘤抑制效果

雖然放療與抗CD47抗體的聯(lián)合療法誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)不依賴T淋巴細(xì)胞，但是加入抗PD-1抗體后，激活的T淋巴細(xì)胞可能具有額外的抗腫瘤作用。

對SCLC腫瘤而言，將放療與抗CD47抗體聯(lián)合使用，可激活體內(nèi)的巨噬細(xì)胞，在控制放療側(cè)腫瘤同時，還能引起系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的產(chǎn)生。期望能夠由臨床前模型的機(jī)制探索，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)，早日在小細(xì)胞肺癌患者中帶來獲益。

上述是對于潛在的CD47阻斷療法與放療的聯(lián)用探索，CD47靶點也在胰腺癌中高度表達(dá)，在KRAS突變激活CD47實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸，CD47抗體能否逆襲一文有整理過。鑒于放療在局部晚期和臨界可切胰腺癌領(lǐng)域也有重要應(yīng)用地位，再次佐證CD47阻斷和放療聯(lián)用的協(xié)同獲益性，相較于免疫聯(lián)合化療，免疫聯(lián)合放療的先后順序，也是臨床研究探索的重點。接下來，我們看下另一篇對于臨床治療更具有指導(dǎo)意義的文獻(xiàn)。

——SBRT/SRS 聯(lián)合免疫治療順序?qū)颊呱娴挠绊?strong>——

研究目的

• 理論上，放療與免疫聯(lián)合治療，能夠通過增加抗原的產(chǎn)生而獲得協(xié)同治療效果。盡管在試驗室和臨床研究中被大量探討過，然而，放療聯(lián)合免疫治療的最佳劑量及順序仍是未知的。用這兩種方法治療轉(zhuǎn)移性疾病的腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)可能會指導(dǎo)放療聯(lián)合免疫方案的未來發(fā)展方向。

材料和方法

• 這是一項單中心的回顧性病例分析研究，納入的患者在放療前后6個月內(nèi)接受免疫治療或放療時同時接受免疫治療。

• 體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）

• 立體定向放射手術(shù)（stereotactic radio surgery, SRS）

研究結(jié)果

• 共計納入125例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，70名患者接受SBRT，57名患者接受SRS。83例非小細(xì)胞肺癌患者，7例小細(xì)胞肺癌，35例其他癌癥，其中最常見的是黑色素瘤。

• 53%的患者接受了納武利尤單抗治療，29%的患者接受了帕博利珠單抗治療，13%的患者接受了阿替利珠單抗治療，5%的患者接受其他治療。

• 20%的患者在SBRT/SRS之前接受了免疫治療，39%的患者在STRT/SRS期間接受了免疫療法，41%的患者在SBRT/STS之后接受免疫治療。

• 截至數(shù)據(jù)分析時，已有86名患者死亡；整個隊列的中位OS為9.7個月。

• 在SBRT/SRS之前完成免疫治療的患者的OS比那些在SBRT/RRS之后或同時接受免疫治療的患者數(shù)據(jù)更差，mOS為3.6個月vs.13.0個月（p=0.010）

• 在單變量或多變量分析中，接受SRS與SBRT（p=0.20）、性別（p=0.53）、年齡>62歲（p=0.76）或肺原發(fā)性腫瘤與其他腫瘤患者（p=0.73）的OS無顯著差異。

研究結(jié)論

• SBRT/SRS之后或同時接受免疫治療的患者，相較于SBRT/SRS之前接受免疫治療的患者，OS更長。

• 但也有局限性，從不同時間節(jié)點開始計算OS的生存分析中，只有從放療結(jié)束開始計算OS的生存分析有統(tǒng)計學(xué)差異。此外，本研究納入了多種癌種，除了肺癌，其他癌種數(shù)量并不多，針對性稍欠缺?？偟膩碚f，本研究結(jié)果擴(kuò)展了關(guān)于放療聯(lián)合免疫治療最佳時機(jī)選擇的現(xiàn)有認(rèn)識，然而，放療聯(lián)合免疫治療的最佳時機(jī)仍然是不明確的。因此，本研究結(jié)果對臨床聯(lián)合治療時機(jī)選擇的指導(dǎo)意義仍是有限的。

  
  

延申閱讀

• 體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是利用立體定位技術(shù)和特殊射線裝置將多源、多線束或多野三維空間聚焦的高能射線聚焦于體內(nèi)的某一靶區(qū)，使病灶組織受到高劑量照射和周圍正常組織受量減少，從而獲得臨床療效高且不良反應(yīng)少的一類放療技術(shù)的總稱。SBRT具有精確性高、分次劑量高、適形度高及治療次數(shù)少（三高一少）的特點。

• 立體定向放射手術(shù)（stereotactic radio surgery, SRS）是指使用小野集束的電離射線精確聚集于靶區(qū)，給予一次大劑量照射，導(dǎo)致病變組織壞死的一種放射治療技術(shù)。由于高劑量區(qū)集中于靶區(qū)，而靶區(qū)外圍組織因劑量迅速遞減而免受累及，從而在其邊緣形成一如刀割樣的界面，射線起到手術(shù)刀的作用。故稱為放射手術(shù)或放射刀。

SBRT在肝癌領(lǐng)域的研究最新進(jìn)展

肝細(xì)胞癌是一種對輻射敏感的腫瘤，外照射放射治療，包括SBRT在HCC不同階段的患者中顯示出很高的持續(xù)局部控制率。總體預(yù)后與標(biāo)準(zhǔn)腫瘤、肝臟和患者預(yù)后因素有關(guān)。然而，由于缺乏III期研究，包括SBRT在內(nèi)的外照射放療的證據(jù)水平一直很低，放射治療的使用不包括在BCLC分期治療分配模式中。目前肝細(xì)胞癌中，SBRT被視為手術(shù)、LT、RFA、經(jīng)動脈輸注化療或化療栓塞（TACE）的替代療法。大多數(shù)接受SBRT的患者都是非一線患者，因此，以前的治療可能會影響SBRT的治療結(jié)果，特別是以前報告中的OS。

參考文獻(xiàn)

1. Nishiga Y, et al. Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect. Nat Cancer. 2022 Nov;3(11):1351-1366.?

   
   

2. Woody S, et al. Survival Is Worse in Patients Completing Immunotherapy Prior to SBRT/SRS Compared to Those Receiving It Concurrently or After. Front Oncol. 2022 May 27;12:785350. doi: 10.3389/fonc.2022.785350. PMID: 35692764; PMCID: PMC9184512.2. 2022?ASTRO?Abstract LBA 01