抗生素的作用機(jī)理：

影響細(xì)胞壁的合成-β內(nèi)酰胺類和萬古，以殺菌作用為主；

作用于細(xì)胞膜-抗真菌藥物,二性霉素B、大扶康；

影響核糖體合成蛋白-氨基糖甙類、紅霉素、氯霉素、四環(huán)素、林可霉素；

影響核酸－喹諾酮類、磺胺類、利福平、甲硝唑；

同一作用機(jī)制的藥物不要合用

抗生素的應(yīng)用要點(diǎn)：

有效血濃度：

至少達(dá)到MIC的2-10倍，峰值要高，曲線下面積要大；

抗菌譜：

滲透性：

血濃度高則組織滲透性強(qiáng)，注意是否能通過BBB；

體內(nèi)代謝：

口服后1-2h、肌注后45min達(dá)峰，多數(shù)通過腎排泄，少數(shù)通過膽道排泄；

一般半衰期1-3h，肝腎功能差的半衰期延長；

聯(lián)合使用：

敗血癥、腹膜炎、感染性休克者首選β內(nèi)酰胺類+氨基糖甙類，懷疑厭氧菌感染的可加用甲硝唑；

嚴(yán)重的G-桿菌感染可用三代頭孢+氨基糖甙類；

抗菌藥物分為四大類：1.繁殖期殺菌劑如青霉素、頭孢菌素類等；2.靜止期殺菌劑如氨基糖甙類、多粘菌素類；3.快速抑菌劑如四環(huán)素、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等；4.慢速抑菌劑如磺胺藥；β內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯類相互拮抗

細(xì)菌的耐藥機(jī)制：

G+-產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、青霉素結(jié)合蛋白改變MRSA；

G--產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、青霉素結(jié)合蛋白改變、孔蛋白突變、反泵機(jī)制；

滅活酶的產(chǎn)生：

染色體介導(dǎo)的耐藥，即天然或突變所導(dǎo)致的耐藥；

染色體外DNA介導(dǎo)的耐藥，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥或稱獲得性耐藥；

β-內(nèi)酰胺酶可打開β-內(nèi)酰胺環(huán)使之失效，甲氧西林就能對付；

ESBL-超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；水解底物為青霉素類+1-4代頭孢+氨曲南，代表菌株為大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌，不能水解酶抑制劑、碳?xì)涿赶╊悾ㄌ┠埽?、喹諾酮類；

AmpC酶-高產(chǎn)去扼誘導(dǎo)酶，Bush 1型b內(nèi)酰胺酶，對所有三代頭孢菌素耐藥，并不被酶抑制劑抑制，所以需要馬斯平、泰能；

金屬酶-嗜麥芽單胞菌產(chǎn)生，水解包括泰能在內(nèi)的所有頭孢菌素，應(yīng)使用磺胺和喹諾酮；

抗生素滲透障礙：

??? 改變細(xì)菌外膜的通透性，阻止抗生素的進(jìn)入；主要是G-改變其孔蛋白；

主動外排：

抗生素作用靶位改變：

如MRSA在正常的青霉素結(jié)合蛋白PBP外，多了一個PBP2a不被結(jié)合；

拮抗物產(chǎn)量增加：

β內(nèi)酰胺類：

影響此類藥物作用的因素：藥物濃度、細(xì)菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶、G-菌存在外膜藥物難以通過孔蛋白、對PBP的親和力大小；時間依賴性抗生素，血藥濃度>MIC的時間越長越好，要求T>MIC/給藥間隔>0.4；所以不能每日單次給藥，要溶解在100ml葡萄糖內(nèi)1h內(nèi)滴完；

青霉素類：不耐ESBL

1代天然青霉素－青霉素G鉀鹽或鈉鹽；鏈球菌、腦膜炎萘瑟菌、淋球菌；鏈球菌屬感染的首選藥物（急性鏈感后腎小球腎炎、猩紅熱、風(fēng)濕熱、大葉性肺炎），亦可用于不產(chǎn)酶的金葡菌感染；產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌；口服的少；

2代青霉素-甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，屬于耐酶青霉素，針對產(chǎn)酶的葡萄球菌MSSA；但是對于MRSA（不產(chǎn)酶耐藥菌，靶位改變）無效；口服的少

3代青霉素-阿莫西林、氨芐西林，不耐酶；1代的抗菌譜+部分G-桿菌；糞腸球菌的首選藥；不耐酶，由于很多耐藥所以基本與酶抑制劑合用，可用于上呼吸道、肺、腸道感染；有口服的

4代青霉素-替卡西林、哌拉西林－主要用于除了3代抗菌譜+抗綠膿；不耐酶，基本與酶抑制劑合用；

口服青霉素主要是阿莫西林；

? ??1和2是窄譜，2可以耐酶；3和4是廣譜，4可抗綠膿，但都不耐酶；

頭孢類：不耐ESBL

1代-頭孢拉定（泛捷復(fù)、先鋒IV），頭孢唑啉、頭孢氨芐，主要作用于G+球菌，在頭孢類中對G+的效果最好；除了MRSA、MRSE外都有效；對G-菌作用差；不耐酶；（不過敏的青霉素）以原形從尿中排除，用于泌尿道感染、皮膚軟組織感染、上呼吸道感染、圍手術(shù)期預(yù)防用藥；

2代-頭孢呋辛（西力新）、頭孢克洛（?？虅冢?，Gr+菌Gr－菌都有一定作用，耐普通酶，不耐ESBL，用于呼吸道、泌尿道、消化道感染，西力新可以通過CNS，可用于腦膜炎；

3代-主要用抗G-菌的能力，耐普通酶，不耐ESBL；頭孢噻肟（凱福隆可以過BBB，代謝產(chǎn)物是2代所以對G+稍好，50%被ESBL水解）、頭孢他啶（凱復(fù)定對綠膿在頭孢中最強(qiáng)，對不動桿菌效果好）、頭孢曲松（羅氏芬，可透過BBB，對淋病效果好，半衰期最長8h）、頭孢哌酮（先鋒必，通過膽道排泄，對膽道感染最好，但是抑制腸道細(xì)菌生成VK有出血傾向）；泌尿生殖道、消化道、皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)、腦膜炎；

4代-頭孢吡肟馬斯平，對大多數(shù)G+、G-都有效；不僅僅是1代+3代；可以抵抗AmpC（主要由陰溝腸桿菌產(chǎn)生），還能被泰能抵抗；

加酶抑制劑的：耐ESBL

克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦；牛屄之處在于可以抑制ESBL；

阿莫西林/棒酸（安滅菌）；

氨芐西林/舒巴坦（優(yōu)立新）；

替卡西林/棒酸（特美汀）；

派拉西林/他唑巴坦（特治星）；

頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）；

頭霉素類：耐ESBL

頭孢美唑（先鋒美他醇）2代頭孢的抗菌能力+厭氧菌，耐ESBL超廣譜酶；

碳青霉烯類：耐ESBL和AmpC，只怕金屬酶

不能用于MRSA和腸球菌（這2個用萬古），和嗜麥芽窄食單胞菌（金屬酶）對β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，用于其他β內(nèi)酰胺類耐藥者；

泰能（亞胺培南/西司他丁）－腎毒性；使用>1w可能導(dǎo)致霉菌感染；

美洛培南－美平，腎毒性小，能進(jìn)入BBB

單環(huán)?內(nèi)酰氨類：

氨曲南(菌克單)-只對G-高度有效，包括綠膿，窄譜；

抗生素的選擇：

ESBL主要由大腸、肺炎克萊伯產(chǎn)生-泰能、先鋒美他醇、酶抑制劑、喹諾酮；

AmpC由陰溝腸桿菌-泰能、頭孢4代；

ESBL+AmpC-只能用泰能；

氨基糖甙類：

主要針對G-、綠膿、凝固酶陰性的耐藥葡萄球菌（如MRSE表葡）；對G+菌作用差；腎耳毒性；與β-內(nèi)酰胺類抗菌素合用常呈協(xié)同作用

阿米卡星（丁胺卡那霉素）、慶大霉素；

鏈霉素-主要作為抗結(jié)核藥物；

具有抗生素后效應(yīng)，血藥濃度<MIC時仍有抑菌作用，所以峰濃度越高后效應(yīng)越長；盡量每日一次給藥，追求峰濃度；如果一次劑量太大，為避免副作用可每日2次給藥；

喹諾酮類：

廣譜抗生素，對G+、G-、分支桿菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、綠膿有活性；大腸50％耐藥，因?yàn)轱暳侠锾嗔耍赡苡绊戃浌前l(fā)育，兒童慎用；

第1代-吡哌酸主要用于泌感。

第2代-諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星，用于腸道感染；

第3代-加替沙星對肺炎球菌等革蘭陽性菌活性增大；

第4代-莫西沙星對革蘭陽性菌和厭氧菌具強(qiáng)的活性；

適合腸道感染，對布氏桿菌、軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌也有效；對綠膿有效；

大環(huán)內(nèi)酯類：

G+、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌有活性；大環(huán)+氨基=喹諾酮

紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素（泰利特、稀舒美）、克拉霉素（克拉仙）

紅霉素嚴(yán)重嘔吐、傷靜脈、肝毒性大；新紅霉素副作用小，半衰期長，吃3天管2周；

此類藥物血藥濃度是冰山一角，細(xì)胞內(nèi)濃度很高；可用于CAP和急性非淋菌性尿道炎，尤其是前列腺；

萬古（穩(wěn)可信）和替考拉寧（他格適）：

MRSA、MRScoN、耐藥腸球菌、難辨梭狀芽孢桿菌，慢慢靜脈輸入；

他格適是萬古的替代用藥；

甲硝唑（佳爾鈉）：
??? 對厭氧菌有極強(qiáng)殺菌活性、滴蟲、阿米巴；

四環(huán)素類：
??? 強(qiáng)力霉素、美滿霉素

抗菌活性類似紅霉素，尤其在前列腺多；用于院外肺炎、尿道炎；

氯霉素：

廣譜、100%進(jìn)入CNS，中樞感染的備用藥物，可能導(dǎo)致再障、WBC減少；

林可霉素、克林霉素多用于骨髓炎

磺胺類：
??? 多用于寄生蟲感染

抗生素使用原則：

診斷為細(xì)菌、真菌、結(jié)核、分支桿菌、支原體、衣原體、立克次體、原蟲感染才有使用指征；

選用藥物根據(jù)病原體和藥敏試驗(yàn)，可先給經(jīng)驗(yàn)治療，再根據(jù)藥敏調(diào)整；

局部應(yīng)用-一般避免，不能很好吸收，在感染部位不能達(dá)到有效濃度，反而容易過敏和誘發(fā)耐藥；皮膚粘膜的淺表感染、作為全身用藥的輔助治療（鞘注、膿腫腔內(nèi)注射）；

聯(lián)合用藥指征-病原未明的嚴(yán)重感染需要及時控制、混合感染、單藥不能控制的嚴(yán)重感染（SBE）、長期治療防止耐藥（TB）；

外科預(yù)防性使用-為預(yù)防切口感染（針對金葡）、手術(shù)野感染、全身感染（針對可能的污染菌）；清潔手術(shù)不需預(yù)防用藥，清潔污染和污染手術(shù)需要用藥；

抗真菌藥物

分類：

抗真菌抗生素：

兩性霉素B、制霉菌素、灰黃霉素；

合成抗真菌藥物：

氟胞嘧啶；

三唑類-克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；

丙烯胺類-特比奈芬；

抗生素類：

兩性霉素B：

適用于各種深部真菌感染；

有親脂性和親水性兩部分，不溶于水；一般以GS溶解，與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合力強(qiáng)，但對動物細(xì)胞膜膽固醇也起作用；

各種深部真菌感染，地位不可替代，小劑量開始，現(xiàn)用現(xiàn)配、避光、慢滴（至少8h），逐漸加量；

只能靜脈給藥，從小劑量(1mg/d 3mg/d 5mg/d)開始逐漸加到1mg/kg/d，溶解于5%GS 500ml內(nèi)，至少滴8h，避光防止氧化，總量隱球菌腦膜炎4g，肺部感染2g；延長滴注時間可減小副作用，療效不變；

寒戰(zhàn)、發(fā)熱、血栓性靜脈炎（SARS的例子）、腎功能損害、低鉀；

制霉菌素：

抗菌譜主要為念珠菌、隱球菌，胃腸道吸收不良，非胃腸道給藥毒性大；

胃腸道念珠菌感染治療或預(yù)防，溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染；

灰黃霉素：

??? 主要用于淺部真菌感染；

合成類：

氟胞嘧啶：

單獨(dú)應(yīng)用極易產(chǎn)生耐藥，多與兩性霉素B合用，治療隱球菌性腦膜炎等深部真菌感染；

三唑類：

克霉唑和咪康唑多用于淺部真菌感染的局部治療；

氟康唑-對念珠菌和隱球菌作用較強(qiáng)，系統(tǒng)性念珠菌病200-400mg/d，10-20天，白念效好，克柔、光滑念珠菌效果差，曲霉菌效果差；隱球菌腦膜炎：多作為AmB+5-FC的后續(xù)維持治療；

伊曲康唑-對念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隱球菌、青霉、曲霉、皮膚癬菌等效果均較好；可用于念珠菌、霉菌深部感染；肌酐清除率<30-50ml/min時不用靜脈途徑，但可口服，與飯同服吸收好；

科賽斯-卡泊芬靜，作用于細(xì)胞壁，副作用小、耐藥少、聯(lián)合作用效果好；用于念珠菌病和曲霉菌病，70mg/d后50mg/d維持；

丙烯胺類：特比奈芬-用于淺部真菌感染；

球菌：

葡萄球菌（包括凝固酶陰性）、肺炎球菌、鏈球菌-G+

萘瑟菌、淋球菌-G-

桿菌：

大腸埃希菌、沙門、志賀、克雷伯、變形桿菌、腸桿菌；

綠膿、流感嗜血

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