惡心、嘔吐作為常見的腫瘤藥物治療的不良反應(yīng)之一，在腫瘤患者治療中的發(fā)生率高達(dá)70%以上。嚴(yán)重的惡心嘔吐可能導(dǎo)致厭食、水電解質(zhì)代謝紊亂、營養(yǎng)不良等，給腫瘤患者帶來嚴(yán)重的生理和心理負(fù)擔(dān)。

惡心、嘔吐發(fā)生機(jī)制

惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制目前仍不完全明確。目前認(rèn)為嘔吐是一種由嘔吐中樞調(diào)控的多步驟反射過程，其發(fā)生機(jī)制主要包括外周途徑和中樞途徑：（1）外周途徑：抗腫瘤藥物刺激胃腸道黏膜的嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺3（5-HT3），并與5-HT3受體結(jié)合誘發(fā)，通常表現(xiàn)為急性嘔吐；（2）中樞途徑：由P物質(zhì)通過結(jié)合位于嘔吐中樞的神經(jīng)激肽1（NK-1）受體誘發(fā)，通常表現(xiàn)為延遲性嘔吐。盡管惡心和嘔吐在機(jī)制上相互關(guān)聯(lián)，但可能存在不同的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，惡心的發(fā)生率常比嘔吐更高。

根據(jù)腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(shí)（2022年版），總結(jié)了幾類治療惡心嘔吐的藥物具體如下：

2022年醫(yī)保目錄中此類藥品主要為5-HT3受體拮抗劑司瓊類藥物。

5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)（5-HT）

中樞和外周的5-羥色胺分屬兩個(gè)功能不同的獨(dú)立系統(tǒng)。外周5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控胃腸道、血管平滑肌收縮、血小板聚集等。中樞5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)可能參與認(rèn)知和情感、體溫調(diào)節(jié)、痛覺和睡眠等生理功能的調(diào)節(jié)。

5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成

由L-色氨酸經(jīng)羥化酶作用生成5-羥色氨酸，再經(jīng)L-氨基酸脫羧酶作用生成5-羥色胺。具體如下：

5-HT受體至少有7個(gè)亞型，其中5-HT3受體參與嘔吐反射。放療、化療及外科手術(shù)等因素可引起腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT，從而激活中樞或迷走神經(jīng)的5-HT3受體而引起嘔吐反射。5-HT3受體拮抗劑在臨床主要用于防治腫瘤放化療、術(shù)后惡心嘔吐，可聯(lián)合或單獨(dú)應(yīng)用。常用的5-HT3受體拮抗劑包括昂丹司瓊（美國1991年首次上市）、托烷司瓊（瑞士1992年首次上市）、多拉司瓊（澳大利亞1997年首次上市）、格拉司瓊（美國1994年首次上市）以及帕洛諾司瓊（美國2003年首次上市）。

42.昂丹司瓊，Ondansetron

昂丹司瓊為止吐藥，用于細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐，以及預(yù)防和治療手術(shù)后的惡性嘔吐。

昂丹司瓊注射液為2022年第1批集采藥物。昂丹司瓊注射液首年各省約定采購量計(jì)算基數(shù)及金額如下圖：

約定總采購量計(jì)算基數(shù)（折成2ml/支）為1832.50萬支。約定采購量基數(shù)對(duì)應(yīng)的金額為16837.16萬元。

集采中選公司包括哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司、福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司、北京世橋生物制藥有限公司和齊魯制藥有限公司。具體中選采購量基數(shù)及金額如下：

43.格拉司瓊，Granisetron

格拉司瓊是一種止吐藥，由葛蘭素史克公司的前身英國史克必成醫(yī)藥公司在90年代初推出，用于防治化療和放療引起的惡心與嘔吐，止吐效力是昂丹司瓊的6～11倍。作用機(jī)制是通過對(duì)上端小腸腹部向心神經(jīng)纖維和孤束核或嘔吐化學(xué)感受區(qū)的5-HT3受體的阻斷作用，從而達(dá)到抑制抗腫瘤藥物和放療引起的惡心和嘔吐的效果。

44.帕洛諾司瓊，Palonosetron

帕洛諾司瓊是第二代司瓊類止吐藥物，適用于中重度致吐性化療方案引起的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐。帕洛諾司瓊預(yù)防急性嘔吐的效果等同于多拉司瓊、強(qiáng)于昂丹司瓊。預(yù)防化療遲發(fā)性嘔吐的效果優(yōu)于第一代司瓊藥。與第一代司瓊等相比，它的止吐作用時(shí)間更長，所以給藥的間隔時(shí)間也可以更長。

帕洛諾司瓊為2021年第2批集采以及2022年第1批集采藥物。

帕洛諾司瓊2021年第2批集采首年約定采購量計(jì)算基數(shù)為626.09萬支，對(duì)應(yīng)的金額4698.79萬元。各省約定采購量計(jì)算基數(shù)如下圖所示：

2021年第2批集采帕洛諾司瓊注射液集采中選公司包括揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司、杭州九源基因工程有限公司、遼寧海思科制藥有限公司、江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司、齊魯制藥（海南）有限公司以及江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，各公司具體的中選約定采購量計(jì)算基數(shù)如下圖：

2022年第1批集采，帕洛諾司瓊注射劑首年約定采購量計(jì)算基數(shù)為136.29萬支，對(duì)應(yīng)金額為517.19萬元。具體如下：

2022年第1批集采中標(biāo)公司包括四川科倫藥物研究院有限公司（湖南科倫制藥有限公司受托生產(chǎn)）、四川海匯藥業(yè)有限公司（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司受托生產(chǎn)）、江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司、齊魯制藥（海南）有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、杭州九源基因工程有限公司。各公司的中選約定采購量計(jì)算基數(shù)及對(duì)應(yīng)的金額如下圖：

45.托烷司瓊，Tropisetron

托烷司瓊是瑞士Sandoz公司研制開發(fā)，為繼昂丹司瓊和格拉司瓊后的第三個(gè)5-HT3受體拮抗劑。1992年鹽酸托烷司瓊首次在荷蘭上市。我國于1993年進(jìn)口鹽酸托烷司瓊。

止吐藥和止惡心藥談判藥品

甲磺酸多拉司瓊注射液

甲磺酸多拉司瓊最早由Hoechst Marion Roussel公司研發(fā)，后來由Sanofi-Aventis公司接手開發(fā)為藥，1997年在澳大利亞首次上市，商品名anzement。多拉司瓊及其鹽是一種強(qiáng)效、高度選擇性的5-HT3受體拮抗劑，臨床上用于防治腫瘤患者在化療過程中以及用于防治患者在婦科手術(shù)與外科手術(shù)后所產(chǎn)生的惡心嘔吐，且其不良反應(yīng)輕微。

目前國內(nèi)為遼寧海思科制藥有限公司持有其上市批文。2021年3月1日至2022年12月31日的談判價(jià)格為13.6元，1ml/12.5mg/支，66.82元，5ml/100mg/支。

甲磺酸多拉司瓊化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

昂丹司瓊口溶膜

江蘇恒瑞醫(yī)藥的昂丹司瓊口溶膜是公司首款獲批上市的口溶膜制劑，同時(shí)也是該亞類市場(chǎng)首款上市的口溶膜制劑。口溶膜不需用水送服，放在舌上即溶，且黏附后不易吐出，劑量準(zhǔn)確，尤其適合兒童和吞咽困難的患者。

奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊，Netupitant, Palonosetron

奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊（奧康澤）是新型長效NK1受體拮抗劑奈妥匹坦和第二代5HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊的雙通道復(fù)方制劑，是目前全球唯一被證實(shí)具有協(xié)同增效作用的止吐藥物組合。

Helsinn Healthcare持有生產(chǎn)批文。復(fù)星醫(yī)藥與瑞士Helsinn簽署了奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊在中國內(nèi)地及港澳地區(qū)的獨(dú)家許可和分銷協(xié)議。

奈妥匹坦，Netupitant

奈妥匹坦為Neurokinin-1受體（NK1）拮抗劑。

P 物質(zhì)廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽，是一種11氨基酸調(diào)節(jié)多肽，主要分布于嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)、孤束核等化療嘔吐產(chǎn)生的關(guān)鍵部位，呈現(xiàn)多種生物效應(yīng)。P 物質(zhì)受體有3種亞型 NK-1，NK-2，NK-3，其中 NK-1 受體結(jié)合能力最強(qiáng)，主要與位于腸、外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 NK-1 受體結(jié)合，激發(fā)嘔吐、焦慮、偏頭痛等一系列病理生理過程。

P物質(zhì)的肽鏈序列為Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met。

?NK-1 受體拮抗劑可通過高選擇性與 NK-1 受體結(jié)合，阻斷 P 物質(zhì)的作用點(diǎn)，從而降低化療引起的惡心和嘔吐的發(fā)生率。NK-1 受體拮抗劑海內(nèi)外上市的除了阿瑞匹坦外，還包括福沙匹坦、奈妥匹坦、羅拉匹坦等，其中，福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，靜脈注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化成阿瑞匹坦，奈妥匹坦未能單獨(dú)成藥，但其復(fù)合制劑——奈妥匹坦帕洛諾司瓊膠囊2014年美國上市，2019年中國上市，而羅拉匹坦雖2015年海外上市，但目前國內(nèi)仍不可及。

止吐藥和止惡心藥競(jìng)價(jià)藥品

注射用福沙匹坦雙葡甲胺，F(xiàn)osaprepitant dimeglumine

持有福沙匹坦雙葡甲胺國內(nèi)批文的公司有山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、齊魯制藥有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司和江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司。

福沙匹坦雙葡甲胺于2023年3月1日至2024年12月31日競(jìng)價(jià)價(jià)格為136元，150mg/瓶。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前藥。福沙匹坦雙葡甲胺化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

阿瑞匹坦（Aprepitant）結(jié)構(gòu)式如下，為福沙匹坦磷氮鍵斷裂后的結(jié)構(gòu)：

葡甲胺（N-甲基-D-葡糖胺，Meglumine）是一個(gè)被廣泛應(yīng)用于提高藥物溶解度的平衡離子。它是一個(gè)山梨醇來源的氨基糖，其pKa值為9.6。葡甲胺的適用范圍廣泛，尤其適用于所有pKa值在2-7之間的弱酸性藥物。由于葡甲胺具有鈉類似的滲透性和離子半徑，且不會(huì)透過細(xì)胞膜，因此它正被越來越多地作為鈉的替代物使用。