國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)迄今發(fā)布了數(shù)以百計(jì)的臨床研究規(guī)范性文件。從業(yè)者如何理解和掌握海量法規(guī)指南的內(nèi)容和要求，可謂為嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。筆者的經(jīng)驗(yàn)是：收集分類、二八原則、讀時(shí)思用、存疑則查。本文介紹了如何從各渠道收集法規(guī)指南；如何快速閱讀并進(jìn)行分類；如何精選重點(diǎn)法規(guī)來精讀；如何結(jié)合認(rèn)知科學(xué)自我提問，進(jìn)行理解消化和存疑則查。希望能解決同行的困惑，整體提升中國臨床試驗(yàn)的運(yùn)營和稽查質(zhì)量。? ??

1906年從美國發(fā)布《食品、藥品和化妝品法案》開始，到《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的出臺(tái)，再到ICH、歐盟和美國FDA一系列指南的發(fā)布，臨床研究的法規(guī)指南層出不窮。在中國，自1985年《藥品管理法》頒布以來，國家藥監(jiān)部門也發(fā)布了數(shù)以百計(jì)的臨床研究規(guī)范性文件。

研發(fā)人員們，尤其是臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理者，如何在有限的時(shí)間里學(xué)習(xí)和掌握這些海量的法規(guī)指南（以下簡(jiǎn)稱“法規(guī)”）呢？如果不掌握它們，質(zhì)量管理者將無法建立正確操作標(biāo)準(zhǔn)- SOP(Standard Operation Procedure)，也無法解答合規(guī)難題，更難以開展臨床研究稽查?？梢哉f，缺乏對(duì)法規(guī)知識(shí)的稔熟，這些工作將是空談。?

筆者從事新藥研發(fā)質(zhì)量保證和稽查十余年，在學(xué)習(xí)法規(guī)方面，逐步摸索出了自己的一套方法論。它用十六字概況是：收集分類、二八原則、讀時(shí)思用、存疑則查。下面我將一一解析這套方法。

第1步?全面收集、概覽分類?

毋庸置疑，學(xué)習(xí)法規(guī)的第一步是要將它們收集起來，而最直接的收集方式是訪問藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的官網(wǎng)并下載保存。在中國，主要的5個(gè)官方法規(guī)網(wǎng)站如下：

-國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）[1]：可查找藥品、器械、化妝品相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則以及政策解讀。

-國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）[2]：可查找中藥、化學(xué)藥、生物制品的臨床、非臨床、臨床藥理、生物統(tǒng)計(jì)等方面的法規(guī)指南。同時(shí)，CDE官網(wǎng)上的ICH工作辦公室[3]不僅收錄了ICH的指導(dǎo)原則，而且已把大部分ICH指導(dǎo)原則翻譯成中文。

-國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（CFDI）[4]：可查找與藥品、器械、化妝品檢查相關(guān)的指導(dǎo)原則。

-國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心；國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心（CDR-ADR）[5-6]：可查找藥品和器械不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)有關(guān)的指導(dǎo)原則。

-中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部[7]：可查找人類遺傳資源管理相關(guān)的指導(dǎo)原則。

如果想搜索境外臨床研究法規(guī)，可以搜索歐盟[8]、MHRA[9]、FDA[10]、EMA[11]等官方網(wǎng)站和Research Quality Assurance(RQA)?[12]等協(xié)會(huì)網(wǎng)站。

然后，我們對(duì)收集到的法規(guī)按主題進(jìn)行分類。圖1 是筆者對(duì)收集的300余項(xiàng)臨床研究法規(guī)的分類方式：

圖1：法規(guī)分類結(jié)構(gòu)圖

按此模式，我們將法規(guī)的出處、生效日期、標(biāo)題、網(wǎng)址信息，用Excel電子表格逐一登記，形成《臨床研究法規(guī)匯總表》。

第2步：依據(jù)二八原則，精選?“最重要”和“次重點(diǎn)”

二八原則提倡的是抓住重點(diǎn)。越繁雜的信息，我們?cè)叫枰暨x重點(diǎn)來突破。那么，哪些是最重要的20%法規(guī)，值得我們投入80%的精力呢？顯然，中國2020年最新版的《臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（簡(jiǎn)稱“中國GCP”）是重點(diǎn)。此外，中國《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則》（簡(jiǎn)稱“判定原則”）也是最重點(diǎn)的之一。

當(dāng)我們學(xué)習(xí)這些法規(guī)時(shí)，它里面每一句話，我們都要能想象符合它的場(chǎng)景或文件是怎樣的，不符合它要求的場(chǎng)景或文件，又是怎樣的。在執(zhí)行稽查時(shí)，稽查員的核對(duì)依據(jù)就是試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)的要求”?[12]。所以如果不熟悉法規(guī)，稽查員無法稱職。

在這兩個(gè)“最重要”的法規(guī)之外，筆者還挑選了大約五十個(gè)“次重點(diǎn)”法規(guī)，包括：《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》、《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》、《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》等。對(duì)這些“次重點(diǎn)”，筆者建議按自己的理解，寫摘要（50-100字），或畫一個(gè)思維導(dǎo)圖，提煉關(guān)鍵詞成電子表格的單獨(dú)一列，查詢時(shí)直觀又方便。

關(guān)鍵詞舉例：“倫理審查”、“藥物警戒”、“注冊(cè)申報(bào)”、“數(shù)據(jù)管理”等。其他的非重點(diǎn)法規(guī)瀏覽后，頭腦中存有印象即可。

第3步?讀則思用，全方位思考、理解和使用

孔子曾說“學(xué)而不思則罔”，這同樣適用于我們法規(guī)學(xué)習(xí)。對(duì)于重要的50多個(gè)重點(diǎn)法規(guī)，我們?nèi)绾巫龅健白x時(shí)思用”呢？筆者的經(jīng)驗(yàn)是：學(xué)習(xí)法規(guī)時(shí)，自問自答四次：

-“這個(gè)法規(guī)約束了臨床試驗(yàn)的哪個(gè)環(huán)節(jié)？為何要對(duì)這個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行約束？”

-“與之串聯(lián)或并聯(lián)或有關(guān)的臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)是哪些？可否用流程圖示意？”

-“與上述試驗(yàn)環(huán)節(jié)有關(guān)的臨床試驗(yàn)法規(guī)指南是哪些？可否畫一個(gè)知識(shí)關(guān)系圖？”

-“如果違反了這個(gè)法規(guī)，現(xiàn)實(shí)中或者被稽查時(shí)，會(huì)是什么樣的一些錯(cuò)誤或形式？”相應(yīng)地，我應(yīng)該在哪些標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件（SOP）里會(huì)考慮它的要求？”?

這種自問自答的學(xué)習(xí)原理可以參照《科學(xué)學(xué)習(xí)：斯坦福黃金學(xué)習(xí)法則》[13]，“詳細(xì)闡釋（在新信息與舊知識(shí)之間建立關(guān)系）”、“可視化（梳理負(fù)責(zé)信息的空間關(guān)系）”、“自我解讀”（構(gòu)建出超越對(duì)文字本身的深度理解）等[13]。

筆者將以2022年生效的《研究者手冊(cè)中安全性參考信息撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則》為例，來具體說明如何實(shí)踐。

自問1 ：“這個(gè)指南約束了臨床試驗(yàn)的哪個(gè)環(huán)節(jié)？為何要對(duì)這個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行約束？”

答：?它約束的是《研究者手冊(cè)》關(guān)于安全性參考信息的寫作。如果缺乏這個(gè)規(guī)范，則試驗(yàn)藥物使用后發(fā)生的不良事件則缺乏科學(xué)一致的評(píng)價(jià)依據(jù)

自問2：“與這個(gè)環(huán)節(jié)串聯(lián)的或并聯(lián)的或有關(guān)的臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)有哪些？”

答：與之有關(guān)的臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)有：《研究者手冊(cè)》的撰寫、審閱、發(fā)布、更新和存檔；方案的撰寫；臨床研究中嚴(yán)重非預(yù)期不良反應(yīng)的評(píng)估和上報(bào)；臨床研究或上市后中其他安全性信息報(bào)告的聯(lián)動(dòng)更新，例如DSUR或PBRER。

自問3：“與上述試驗(yàn)環(huán)節(jié)有關(guān)的臨床試驗(yàn)法規(guī)指南是哪些？可否畫一個(gè)知識(shí)關(guān)系圖？”

答：有這些：中國2020版GCP第七章?《研究者手冊(cè)》內(nèi)容及管理要求、《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序》、《ICH E2A 臨床安全性數(shù)據(jù)的管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》、《E2F：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告》、《藥品上市許可持有人MedDRA編碼指南》等。

自問4：?“如果違反了這個(gè)法規(guī)，現(xiàn)實(shí)中或者被稽查時(shí)，會(huì)是什么樣的一些錯(cuò)誤或形式？相應(yīng)地，我應(yīng)該在哪些標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程文件（SOP）里會(huì)考慮它的要求？”?

答：如果違反了此指南，則《研究者手冊(cè)》中的安全性信息撰寫得就會(huì)很模糊或凌亂，很難進(jìn)行規(guī)范的安全性信息的收集和評(píng)價(jià)。至少，應(yīng)該在以下SOP中考慮它的要求：1）醫(yī)學(xué)部或醫(yī)學(xué)撰寫部門的《臨床試驗(yàn)必備文件撰寫審閱》；2) 藥物臨床試驗(yàn)期間非預(yù)期嚴(yán)重不反應(yīng)的收集上報(bào)流程；3）臨床試驗(yàn)藥物安全性評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)管理和醫(yī)學(xué)監(jiān)查等。

第4步?存疑則查，搜索查詢法規(guī)知識(shí)庫或歐洲RQA同行論壇

當(dāng)前三步法規(guī)收集分類、挑重點(diǎn)并精讀后，我們接下來會(huì)講：在碰到全新復(fù)雜的難題后，我們?cè)趺凑曳ㄒ?guī)依據(jù)，從而應(yīng)對(duì)。首先根據(jù)問題來分析主題和關(guān)鍵詞，去分類匯編過的法規(guī)總表里去搜索查詢。當(dāng)查詢法規(guī)全文，沒有找到直接答案，接下來我們可以查詢ICH指南或去RQA同行論壇去尋找線索或答案，或是通過映射其他GXP領(lǐng)域可借鑒的原理來解決。

例如：有同事問QA人：GVP和GCP的質(zhì)量目標(biāo)必須是可以量化的嗎？通過查看ICH Q10 《藥物質(zhì)量體系》，我們可發(fā)現(xiàn)其中有“質(zhì)量目標(biāo)”的定義：質(zhì)量方針和策略轉(zhuǎn)化為可衡量的活動(dòng)的方法。所以這個(gè)問題的答案是“是的，質(zhì)量目標(biāo)必須是量化指標(biāo)（不能是那種口號(hào)式的陳述）?！庇秩纾核幬锞涞馁|(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理具體如何實(shí)施，中國《藥物警戒管理規(guī)范》（GVP）沒有詳述。然而，我們可以參照中國2020版GCP“第五章質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”相應(yīng)的原理來套用。

此外，平時(shí)有空時(shí)，建議大家去FDA官方網(wǎng)站[10]、EMA官方網(wǎng)站[11]、或歐洲的QA協(xié)會(huì)RQA網(wǎng)站[14]瀏覽搜索更多的法規(guī)，這樣在碰到疑問，根據(jù)中國的法規(guī)無法解決時(shí)，則可參照境外機(jī)構(gòu)的法規(guī)來開展工作。例如EMA對(duì)Trial Master File有更細(xì)的規(guī)定，而FDA對(duì)于臨床試驗(yàn)中1572表如何填寫，對(duì)申辦方或CRO的臨床試驗(yàn)質(zhì)量體系如何才能通過FDA核查[15]，也有更詳細(xì)落地的規(guī)定。它們是中國臨床研究法規(guī)知識(shí)庫的外延部分。

結(jié)語

臨床研究的從業(yè)人員，尤其是質(zhì)量管理者，是保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠和受試者安全權(quán)益的“排頭兵”。若他們不能深入理解相應(yīng)法律法規(guī)的要求，將無法制定正確的SOP，指導(dǎo)整個(gè)臨床研究團(tuán)隊(duì)的工作。

近年來，筆者按文中的方法，培訓(xùn)了十來名GCP 質(zhì)量從業(yè)者，收到了不錯(cuò)的效果。通常，有最少三年臨床試驗(yàn)運(yùn)營經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)的GCP質(zhì)量人，需要兩年時(shí)間，來熟練掌握五十多個(gè)重點(diǎn)法規(guī)；遇到難題，他們也能找到解決思路。

希望本文能拋磚引玉，激發(fā)更多同行分享交流法規(guī)學(xué)習(xí)的有效方法，從而最終能更好地服務(wù)于新藥臨床試驗(yàn)。

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