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化學(xué)合成原料藥起始物料的最新要求

作者：王宏亮，王 歡

摘要

起始物料的選擇及質(zhì)量控制是原料藥藥學(xué)研究的重要組成部分，而起始物料的選擇問題一直備受關(guān)注。本文對 ICH，EMA，F(xiàn)DA 及我國起始物料的最新要求進(jìn)行了綜述，為業(yè)界的發(fā)展提供相應(yīng)參考。

前言

ICH 發(fā)布的 Q7［1］原料藥藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( good manufacturing practice，GMP) 指南中明確了起始物料的定義，描述了其作為一種起始物料的條件，但是沒有指導(dǎo)如何選擇起始物料。ICH Q11［2］的發(fā)布則基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的考慮，規(guī)范了原料藥起始物料的選擇和要求。近期，ICH，EMA，F(xiàn)DA 及我國對起始物料的選擇都發(fā)布了相關(guān)的指南，本文將對這些要求進(jìn)行綜述，旨在對起始物料的選擇提供參考。

01?ICH 對起始物料的最新要求

為了對起始物料的選擇和論證做出進(jìn)一步說明，ICH 于 2016 年發(fā)布了關(guān)于起始原料選擇的問答指南草案《Q11: 原料藥開發(fā)和生產(chǎn)( 化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物) 問 ＆ 答( 關(guān)于起始原料的選擇與依據(jù)) 》［3］。隨后，為了促進(jìn)和提高原料藥起始原料的選擇和論證，以及上市許可申請和/或藥品主文件中應(yīng)提供的信息的趨同性和協(xié)調(diào)性，ICH 于2017 年 7 月發(fā)布了新版的關(guān)于起始原料的選擇問＆ 答文件《Q11: 原料藥開發(fā)和生產(chǎn)( 化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物) 問 ＆ 答》［4］，對起始原料的選擇要求簡要概括如下。

申請人在選擇和論證起始原料時(shí)應(yīng)當(dāng)綜合考慮所有的 ICH Q11 原則，而不是只選擇使用少數(shù)幾個(gè)原則來論證起始原料。如果所選起始原料不符合所有的基本原則，則應(yīng)該給出合理解釋說明，為什么該起始原料是合適的。

在 ICH Q11 中所述的“起始原料”與 ICH Q7 中所述的“原料藥起始原料”是一樣的。

ICH Q11 選擇起始原料的基本原則適用于線性和匯聚式合成起始原料的選擇。

ICH Q11 選擇起始原料的基本原則適用于發(fā)生多個(gè)化學(xué)變化但沒有分離出中間體的工藝，也適用于連續(xù)依序發(fā)生的化學(xué)轉(zhuǎn)化。沒有分離出來的中間體一般不是合適的起始原料。

ICH Q11 聲明“起始原料作為重要的結(jié)構(gòu)片段并入原料藥的結(jié)構(gòu)中”、“重要結(jié)構(gòu)片段”的選擇原則旨在幫助其將試劑、催化劑、溶劑以及其他原料與起始原料區(qū)分開來。選擇起始原料時(shí)，具有“重要結(jié)構(gòu)片段”不應(yīng)作為唯一依據(jù)，其他原則也需要考慮。

ICH Q11 明確指出了市售化學(xué)品和定制合成化學(xué)品之間的區(qū)別。ICH Q11 聲明“市售化學(xué)品通常是指除了擬定用作起始原料外，作為已存在的、有非藥用市場進(jìn)行銷售的商品”?！胺撬幱檬袌觥笔菫榱伺懦切┞暦Q作為市售化學(xué)品的中間體。ICH Q11并未給出“定制合成化學(xué)品”的定義，但是定制合成化學(xué)品通常理解為某個(gè)原料藥生產(chǎn)商的需求而特別制作的，可以是自制或者外包生產(chǎn)，或者是可供購買但只用于藥物生產(chǎn)。如果使用市售化學(xué)品作為起始原料，申請人通常不需要論證，而如果使用了定制合成化學(xué)品作為起始原料，則需要根據(jù) ICH Q11 基本原則進(jìn)行論證。

ICH Q11 建議“申報(bào)資料3.2.S.2.2部分的生產(chǎn)工藝描述”通常應(yīng)該包含對原料藥的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響的生產(chǎn)步驟。如果一個(gè)非致突變雜質(zhì)在原料藥中的含量高于 ICH Q3A 規(guī)定的鑒定限度，則認(rèn)為該雜質(zhì)對原料藥的雜質(zhì)譜有影響。如果一個(gè)致突變雜質(zhì)在原料藥中的含量高于 ICH M7 規(guī)定的可接受攝入量的 30% ，則認(rèn)為該雜質(zhì)對原料藥雜質(zhì)譜有影響。在這種情況下，控制策略通常包括對雜質(zhì)在可接受限度水平的檢測。ICH M7 所描述的所有方法均可以用來確定哪些雜質(zhì)可能超過限度的 30% 。根據(jù) ICH M7 和 ICH S9，在某些情況下( 如當(dāng)原料藥本身就具有遺傳毒性，以及這些指南中所描述的其他情形) ，如果致突變雜質(zhì)不超過 ICH Q3A 規(guī)定的鑒定限度，則認(rèn)為對原料藥的雜質(zhì)譜沒有影響。

“持續(xù)存在”雜質(zhì)在生產(chǎn)工藝的早期生成，并且持續(xù)存在于原料藥的多步反應(yīng)中，它可能會也可能不會在后續(xù)步驟中發(fā)生反應(yīng)，但不能清除至可認(rèn)為其對原料藥雜質(zhì)譜無影響的水平( 如對映異構(gòu)體) 。如果合成路線中有一個(gè)“持續(xù)存在”雜質(zhì)，即使它會影響原料藥的雜質(zhì)譜，但在滿足了其他 ICH Q11 基本原則的前提下，可以接受在起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制該雜質(zhì)，而并不總是需要將此類雜質(zhì)的形成步驟放在3.2.S.2.2的工藝描述部分。同時(shí)申請人應(yīng)該提供起始原料上游工藝中對持續(xù)存在雜質(zhì)的控制策略。

作為起始原料選擇和論證的一部分，在確定哪些生產(chǎn)步驟會影響原料藥雜質(zhì)譜時(shí)，應(yīng)首先識別出可能在生產(chǎn)工藝中生成或引入的致突變物質(zhì)，同時(shí)確定哪些步驟產(chǎn)生的致突變雜質(zhì)達(dá)到了影響原料藥雜質(zhì)譜的水平。然后結(jié)合 ICH M7 中的危害評估要素從 3 個(gè)方面來確定已知雜質(zhì)或潛在雜質(zhì)的致突變性: ① 原料藥中已經(jīng)確定的雜質(zhì)的致突變性。② 可能影響原料藥雜質(zhì)譜的從市售化學(xué)品到原料藥的合成過程中所用的試劑、中間體的致突變性，以及起始原料之前步驟中的一些試劑、中間體的致突變性。③ 致突變物質(zhì)如果是市售化學(xué)品、合成中間體中的雜質(zhì)，或者是合成副產(chǎn)物，申請人應(yīng)使用基于風(fēng)險(xiǎn)的推理來確定在哪些步驟應(yīng)該對此類潛在雜質(zhì)進(jìn)行危害性評估，如果確認(rèn)了合成過程中需要對這些雜質(zhì)和副產(chǎn)物進(jìn)行致突變性評估的步驟，則需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估討論。

ICH Q11 起始原料選擇的基本原則并不建議將所有涉及致突變性的試劑、雜質(zhì)、區(qū)域選擇性化學(xué)異構(gòu)或立體異構(gòu)( 可能會導(dǎo)致產(chǎn)生區(qū)域選擇性化學(xué)異構(gòu)或立體異構(gòu)) 的所有步驟均包括在3.2.S.2.2部分的工藝描述中，但是還需要應(yīng)用 ICH Q11 關(guān)于雜質(zhì)的其他原則要求和足夠的生產(chǎn)工藝的要求。

在確認(rèn)申報(bào)資料中的3.2.S.2.2部分原料藥生產(chǎn)工藝描述是否充分時(shí)，要考慮以下內(nèi)容:

首先，在生產(chǎn)工藝中對原料藥的雜質(zhì)譜有影響的化學(xué)變化步驟一般應(yīng)包括在工藝描述中。

其次，要考察這些影響原料藥雜質(zhì)譜的步驟之前的幾步，如果這些步驟包括以下 2 種情形時(shí)，也需要包括在工藝描述中: ① 需要對這些步驟進(jìn)行精確控制，才能避免生成可能影響原料藥雜質(zhì)譜的雜質(zhì)。② 這些步驟的生產(chǎn)工藝?yán)锇ㄒ粋€(gè)用來控制特定雜質(zhì)的單元操作，否則會對原料藥的雜質(zhì)譜產(chǎn)生影響。起始原料合成工藝中通常會包括純化操作，但是為了避免定義一個(gè)更靠前的上游化合物作為起始原料而引入的純化步驟通常認(rèn)為是不合適的。如果經(jīng)上述評估后工藝描述只有少數(shù)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟，為了確保有足夠多的步驟在 GMP 下實(shí)施，減少污染風(fēng)險(xiǎn)，減少將來起始原料合成路線或供應(yīng)商變更的風(fēng)險(xiǎn)，還需要: ① 申請人在其起始原料論證中進(jìn)行說明，通常最好在工藝描述部分增加一步或者多步反應(yīng)來降低風(fēng)險(xiǎn)。② 為降低由于起始原料上游的生產(chǎn)工藝改變而產(chǎn)生的雜質(zhì)無法被檢出或不能被適當(dāng)清除的風(fēng)險(xiǎn)，申請人可以考慮其他方法來降低風(fēng)險(xiǎn)，如在所擬起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括基于不同的理化分離和檢測原理的分析方法，來檢出較寬范圍的可能雜質(zhì)，并且為非特定雜質(zhì)制訂適當(dāng)?shù)目山邮軜?biāo)準(zhǔn)。

此外，申請人應(yīng)該在起始原料選擇依據(jù)中詳細(xì)說明在論證申報(bào)資料中的工藝描述是否充分時(shí)綜合考慮了哪些因素，以確保合理降低風(fēng)險(xiǎn)。

申請人應(yīng)提供并論證所選起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)( 其中包括檢測項(xiàng)目、參考的分析方法以及適當(dāng)?shù)目山邮軜?biāo)準(zhǔn)) ，將其作為控制策略的一部分。起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括鑒別和純度檢測( 如雜質(zhì)控制) ，并包括含量、特定/非特定雜質(zhì)和總雜、殘留溶劑、試劑、元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。所用的分析方法應(yīng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。檢測項(xiàng)目和可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)工藝認(rèn)知和控制策略而定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)應(yīng)包括后續(xù)步驟清除雜質(zhì)能力及風(fēng)險(xiǎn)評估。

如果起始原料不是市售化學(xué)品，應(yīng)提交所選起始原料制備信息( 如起始原料生產(chǎn)工藝的流程圖，標(biāo)明所有使用的試劑、催化劑和溶劑) ，以幫助對起始原料的控制進(jìn)行論證。此外，還應(yīng)提交所擬起始原料中實(shí)際和潛在的雜質(zhì)信息。如果使用市售化學(xué)品作為起始原料，申請人通常不需要對其合理性進(jìn)行論證。但是，申請人應(yīng)提供其基本信息( 化學(xué)名、化學(xué)式和相對分子質(zhì)量) 、雜質(zhì)譜信息，以及生產(chǎn)工藝的控制策略如何支持起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的信息。如果原料藥生產(chǎn)商需要執(zhí)行額外的純化步驟來確保市售起始原料具有一致的質(zhì)量，ICH Q11 建議將該額外的精制步驟作為原料藥生產(chǎn)工藝的一部分。

ICH Q11 的生命周期管理部分強(qiáng)化了 ICH Q10中所述的管理職責(zé)，它適用于起始原料生命周期管理。

ICH Q11 中并未對起始原料之前步驟的批準(zhǔn)后變更進(jìn)行明確說明，但是根據(jù) ICH Q11 描述的基于科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的理念，應(yīng)該評估批準(zhǔn)后變更對起始原料之后及之前工藝的影響。如應(yīng)評估起始原料之前的變更對起始原料所產(chǎn)生的影響( 如當(dāng)前雜質(zhì)和潛在的新雜質(zhì)，包括潛在的致突變性雜質(zhì)和元素雜質(zhì)) ，適當(dāng)時(shí)還要評估對原料藥產(chǎn)生的影響，并對控制策略進(jìn)行評估( 如起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的充分性，包括分析方法檢出新雜質(zhì)的能力)。

應(yīng)根據(jù)地區(qū)法規(guī)和指南要求，將起始原料的批準(zhǔn)后變更報(bào)告給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

02?歐盟、美國對起始物料的最新要求

EMA 和歐洲藥典委員會( EDQM) 2 個(gè)機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)文件［5 － 6］，最早對歐盟關(guān)于化學(xué)合成原料藥起始物料的選擇進(jìn)行了要求。隨著 ICH Q11的國際化，EMA 針對申請人與審評員之間對起始物料選擇頻繁出現(xiàn)的分歧，于 2014 年 9 月發(fā)布了《化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求的思考》［7］，明確了起始物料的評估意見和要求，同時(shí)對ICH Q11 關(guān)于起始物料的選擇依據(jù)提供詳細(xì)的解讀。為了進(jìn)一步統(tǒng)一申報(bào)資料的要求，2017 年 7月，EMA 發(fā)布了該文件的修訂版［8］，內(nèi)容上變化不大，對注釋 2 進(jìn)行了修訂，其中 2014 年版所提及的“如果所擬定的起始物料本身就是一種原料藥，收載在歐洲藥典各論中，且原料藥生產(chǎn)商已證明歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用于該起始物料，該起始物料持有有效的 CEP( certificate of suitability to the monographsof the European pharmacopeia) 證書，則是可以接受的。另一種情況是，該起始物料已經(jīng)作為原料藥被用于歐盟上市許可的制劑中，在申報(bào)資料中要提交上市許可仍處于有效狀態(tài)的明確證據(jù)，以及起始物料在 GMP 下生產(chǎn)，符合已上市產(chǎn)品中所用原料藥相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！币驯粍h除。目前，最新版的文件已標(biāo)注“No longer valid”標(biāo)識。

EMA 于 2016 年 11 月發(fā)布了《活性物質(zhì)化學(xué)部分指南》的新指南［9］，該指南在通用技術(shù)文件( common technical document，CTD) 的基礎(chǔ)上對原料藥在歐洲注冊的文件內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充，并且融入了 ICHQ8 ～ Q11 的相關(guān)要求，提出了原料藥的注冊要求，同時(shí)也包含了對起始物料的要求。概括如下:?① 上市許可申請人應(yīng)提出并證明哪種物質(zhì)應(yīng)作為起始物料，如作為活性物質(zhì)中的重要結(jié)構(gòu)片段。② 未分離的化合物被認(rèn)為不適合作為起始物料。③ 應(yīng)提交起始物料生產(chǎn)商的名稱和地址。④ 為了評估起始物料及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，需要提交起始物料合成工藝的流程圖( 包括所用試劑、溶劑和催化劑的詳細(xì)信息) 。⑤ 起始物料應(yīng)該是具有確定的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。⑥ 應(yīng)提交完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括雜質(zhì)限度。⑦ 應(yīng)討論起始物料中的所有種類雜質(zhì)，如異構(gòu)體雜質(zhì)，在后續(xù)合成過程中保持不變或作為衍生物留存的可能性。適當(dāng)時(shí)，此類雜質(zhì)應(yīng)在起始物料中通過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法控制在合適的限度。⑧ 申請人應(yīng)評估起始物料中出現(xiàn)的雜質(zhì)在常規(guī)工藝條件下的去向情況，并為其建立可接受的限度。⑨ 如果在活性物質(zhì)生產(chǎn)工藝中使用了任何動(dòng)物源性物質(zhì)( 如由發(fā)酵、酶、氨基酸引入等) ，則必須提供相關(guān)病毒安全性和/或 TSE 數(shù)據(jù)。

FDA 也陸續(xù)發(fā)布了多項(xiàng)指導(dǎo)原則明確起始物料的選擇原則［10］，而針對 ICH Q11 的起始物料的選擇原則，2018 年 2 月 FDA 發(fā)布了《Q11 藥物開發(fā)和生產(chǎn)( 化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體) 問 ＆ 答》的行業(yè)指南［11］對其進(jìn)行了解讀。從內(nèi)容上可以看出FDA 對于起始物料的選擇原則與 ICH 基本一致。

03?國內(nèi)對起始物料的最新要求

2016 年 5 月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了“關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求( 試行) 的通告( 2016 年第 80 號) ［12］”，公布了化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求( 試行) 。在新的申報(bào)資料要求中，對制備原料藥的起始原料提出了以下明確要求:① 提供起始原料的選擇依據(jù)，對終產(chǎn)品質(zhì)量有明顯影響的關(guān)鍵步驟均應(yīng)納入本品的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)根據(jù)從源頭開始全程控制藥品質(zhì)量的要求，選擇合適的起始原料，起始原料的選擇應(yīng)符合ICH Q11 及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。② 對于外購的起始原料，為避免對原料藥的質(zhì)量引入不可控因素，需要提供起始原料生產(chǎn)商出具的制備工藝，并根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求對雜質(zhì)進(jìn)行全面的分析和控制，明確可能對后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)生影響的雜質(zhì)或可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)( 如無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)溶劑等) 在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)? 必要時(shí)經(jīng)規(guī)范驗(yàn)證的) 分析方法進(jìn)行控制，根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制訂合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并提供數(shù)批外購起始原料的質(zhì)檢報(bào)告與相關(guān)圖譜等。③ 結(jié)合原料藥的制備工藝要求、起始原料生產(chǎn)商提供的制備工藝和控制標(biāo)準(zhǔn)制定起始原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，說明內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)( 尤其是雜質(zhì)限度與含量) 的制定依據(jù)。④ 對外購的關(guān)鍵起始原料應(yīng)制定供應(yīng)商審計(jì)計(jì)劃，并提供審計(jì)報(bào)告。

明確提出以上要求的主要原因是: 部分原料藥生產(chǎn)企業(yè)沒有充分認(rèn)識到外購起始原料的生產(chǎn)過程控制體系與質(zhì)量在保證原料藥的質(zhì)量中所起的重要作用; 所選擇的起始原料不合理; 在 GMP 條件下的生產(chǎn)步驟過少; 難以保證從源頭開始全程控制藥品的質(zhì)量［13 － 14］。

80 號文的發(fā)布表明我國對起始物料的信息提交也將采用國際統(tǒng)一的注冊申報(bào)格式，這對提升我國藥品研發(fā)水平、加強(qiáng)審評質(zhì)量和監(jiān)管力度、促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，健全和完善醫(yī)藥法規(guī)體系都具有十分重要的意義。

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