一個小分子新藥從發(fā)現(xiàn)到最終走向市場，涉及的相關(guān)工作大致分為三部分內(nèi)容：藥物發(fā)現(xiàn)；臨床前研究與臨床研究；化學、制造與質(zhì)量控制（CMC）。完成三個部分研發(fā)工作需要的人員來自于不同學科背景，他們通過各自的分工，共同證明針對于某一疾病的小分子新藥安全、有效、質(zhì)量可靠：在此基礎(chǔ)之上，一個小分子新藥被相關(guān)的藥品監(jiān)管機構(gòu)批準進入市場銷售。

1.?????藥物發(fā)現(xiàn)[1]

如果我們將一個人看成一個大型的社會性有機體，人體的功能性基本單位就是蛋白質(zhì)，每個蛋白質(zhì)都擁有自身獨特的職能。正如世界上有兩萬到三萬種職業(yè)，組成人體的蛋白質(zhì)的種類大概也在一萬以上。[2]每個蛋白質(zhì)的產(chǎn)生都對應(yīng)著相應(yīng)的基因序列，而基因序列在人體中的地位就好像工作人員在企事業(yè)單位內(nèi)的編制一樣，有編制才有具體執(zhí)行工作的個體。一個個蛋白質(zhì)與產(chǎn)生它們的基因序列、水、礦物質(zhì)、維生素、能量相關(guān)的其他物質(zhì)組成了細胞，正如多個個體與他們的編制、工作相關(guān)的物品組成了一個個企事業(yè)單位；一個個細胞組成了組織與器官，就像多個企事業(yè)單位組成了地級市、省級行政區(qū)；而多個器官組成了一個人體，就像多個省級行政區(qū)組成了我們的整個國家與社會。

如果一個人感覺自己受到了疾病的困擾，就好像一個大型的社會感受到了自身在發(fā)展過程中遇到了一些問題：粗放的管理模式會帶來社會的很多負面影響，就像粗放的醫(yī)療方案會給人帶來很多副作用一樣。精準施策，打通工種、行業(yè)、產(chǎn)業(yè)內(nèi)的各種瓶頸，是優(yōu)秀的執(zhí)政能力的體現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學也跟隨著優(yōu)秀職能政府的腳步，尋找人體內(nèi)各種與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)或者基因種類：在鑒別此類蛋白質(zhì)的職能之后，設(shè)計藥物或者相關(guān)治療方案、進行有效調(diào)節(jié)，從而達到治療的效果。在生物醫(yī)學領(lǐng)域內(nèi)，人們經(jīng)常將這種治療方案稱為靶向治療或者精準醫(yī)療。

因此，小分子新藥的藥物發(fā)現(xiàn)的工作主題包含以下幾個方面：與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)或基因的分離鑒別、確認該種蛋白質(zhì)在人體內(nèi)的功能（藥物靶點的發(fā)現(xiàn)）；在此種蛋白質(zhì)功能發(fā)生異常時，設(shè)計與合成藥物分子約束該類蛋白質(zhì)回歸正常功能（藥物設(shè)計）；隨后，人們通過各種實驗手段將設(shè)計出的候選藥物分子與目標的蛋白質(zhì)以及蛋白質(zhì)所處的細胞環(huán)境進行相互作用，獲得最有可能產(chǎn)生藥效、且對人體最安全的化合物分子（藥物篩選）。

1.1?藥物靶點的發(fā)現(xiàn)

新的藥物靶點的發(fā)現(xiàn)應(yīng)該是整個新藥研發(fā)知識門檻最高、市場競爭中最能產(chǎn)生知識產(chǎn)權(quán)溢價的部分。發(fā)現(xiàn)一個與人類尚未攻克的疾病有密切關(guān)聯(lián)的靶點，往往意味著之前人們束手無策的疾病，在大約10年之后，有了對癥的藥物。

如果我們在一個大型的社會之中發(fā)現(xiàn)，社會的發(fā)展遇到了一些問題：那么我們在知道社會各行各業(yè)的大致運行模式之下，會比較快速地了解到哪個行業(yè)或者哪些行業(yè)出現(xiàn)了問題，導(dǎo)致了社會發(fā)展的問題。而如果我們作為一個自然人，一個由幾萬種蛋白質(zhì)組成的自然人：在我們不太清楚大部分構(gòu)成我們自己身體的“各行各業(yè)”的蛋白質(zhì)都具體執(zhí)行什么職能的前提之下，如果有一個科研團隊能夠弄清楚某一種或者某幾種蛋白質(zhì)（這些蛋白質(zhì)就是新藥靶點）在我們身體里的職能、并且證明此類蛋白質(zhì)的功能異常與某一棘手疾病直接相關(guān)，那么這個科研團隊的發(fā)現(xiàn)就意味著人類解決這類疾病向前邁出了一大步。而這個過程伴隨著巨大的人力物力投入、令人驚嘆的創(chuàng)造力、以及許多科學家終其一生努力卻無法成功的辛酸。

最近10年內(nèi)的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，很多與新藥靶點的發(fā)現(xiàn)相關(guān)。

圖1左側(cè)所示的蛋白質(zhì)叫做“G蛋白偶聯(lián)受體”，美國的兩位分子生物學家因為帶領(lǐng)各自團隊發(fā)現(xiàn)了該蛋白質(zhì)行為異常與某些疾病（如某些類型的肥胖、某些類型的糖尿病、某些類型的甲亢）相關(guān)，獲得了2012年諾貝爾化學獎。[3]

圖1右側(cè)所示的蛋白質(zhì)叫做“細胞程序凋零蛋白-1”，在人體中承擔著約束免疫細胞活躍程度的作用。人體的免疫系統(tǒng)承擔著抵抗外部細菌病毒的入侵、同時清除自身體內(nèi)產(chǎn)生的癌細胞的職能；但是同時，人體的免疫系統(tǒng)如果太活躍，有可能出現(xiàn)誤判，導(dǎo)致自己的免疫系統(tǒng)攻擊自己正常運行的細胞。“細胞程序凋零蛋白-1”這種蛋白質(zhì)會限制人體免疫系統(tǒng)的活躍程度，保護自身的正常細胞不受自身免疫系統(tǒng)的攻擊；但是如果“細胞程序凋零蛋白-1”的約束性過于強大，則人體內(nèi)產(chǎn)生的癌細胞不能被自身的免疫系統(tǒng)有效清除。這時，如果我們設(shè)計一些藥物分子，減弱“細胞程序凋零蛋白-1”的約束性，我們的免疫系統(tǒng)就有可能將自身的癌細胞重新有效清除、進而達成治療癌癥的目的。此項發(fā)現(xiàn)主要由美國的一位科學家團隊與日本的一位科學家團隊完成，而且此項發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在新藥研發(fā)行業(yè)內(nèi)成功地孕育了很多項新的抗癌療法：美日兩國的這兩位科學家因為此項發(fā)現(xiàn)，獲得了2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。[4]

由上述信息可以看出，創(chuàng)新化學藥產(chǎn)業(yè)的最原始創(chuàng)新點（藥物靶點發(fā)現(xiàn)）來自于高校與科研院所的科研團隊。這些科研團隊的領(lǐng)軍人物往往來自分子生物學、結(jié)構(gòu)生物學、細胞生物學、免疫學等領(lǐng)域，他們一般擁有數(shù)十年的科研經(jīng)驗，能夠帶領(lǐng)數(shù)十人乃至上百人的科研團隊，通過大量的科研投入換來革命性的新發(fā)現(xiàn)。

1.2?藥物設(shè)計與藥物篩選

在藥物靶點被確認之后，業(yè)界將會進行藥物發(fā)現(xiàn)階段的藥物設(shè)計與藥物篩選工作。在小分子創(chuàng)新藥領(lǐng)域，藥物設(shè)計與藥物篩選通常會經(jīng)歷三個階段：苗頭化合物（hit）、先導(dǎo)化合物（lead）、臨床前候選化合物（Pre-Clinical Candidate, PCC）。

如圖2所示，成千上萬種化合物經(jīng)歷篩選、合成與結(jié)構(gòu)設(shè)計、優(yōu)化，通過體外試驗、生物學模型試驗等手段，預(yù)測相關(guān)化合物在生物體內(nèi)作用于靶點的有效性與專一性、代謝的安全性，最終得到相應(yīng)的臨床前候選化合物（PCC）。在這個過程中，分子生物學、藥學、合成化學、計算化學等背景的研發(fā)人員相互合作，共同證明得到的候選藥物分子，用在病人身上的時候很有可能是有效的、安全的。在這個研發(fā)階段，很多程式化的技術(shù)平臺被業(yè)界搭建，以提升相應(yīng)過程的效率：如高通量篩選平臺（HTS）、基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)（FBDD）、計算機輔助藥物設(shè)計（CADD）等。

在產(chǎn)業(yè)中，創(chuàng)新藥企業(yè)一般會基于一個相對成熟的靶點開展藥物研發(fā)工作。因此，藥物設(shè)計與篩選，通常是創(chuàng)新藥企業(yè)整條藥物研發(fā)管線的開端。統(tǒng)領(lǐng)小分子新藥發(fā)現(xiàn)工作的技術(shù)專家（在業(yè)界的頭銜稱為Head of drug Discovery），在接受高等教育的時候有可能是分子生物學、化學、藥學之中的任何一種專業(yè)方向；但無論這位技術(shù)專家最初來自于何種專業(yè)背景，ta必須對整個研發(fā)階段的分子生物學、化學、藥學有足夠深入的理解，以便協(xié)調(diào)各項工作的有序開展、判斷很多新發(fā)現(xiàn)對未來研發(fā)工作方向的影響。因此，統(tǒng)領(lǐng)新藥發(fā)現(xiàn)階段工作的技術(shù)專家，一般擁有博士學位；且無論該位專家來自于高?；蚴菢I(yè)界，ta一般應(yīng)當在新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)中擁有10年以上的、藥物設(shè)計與篩選相關(guān)的從業(yè)經(jīng)驗。

2.?????臨床前研究與臨床研究[6]

2.1?臨床前研究

人們在獲得臨床前候選化合物之后，已經(jīng)通過相關(guān)的模型試驗初步證明了藥物的安全性與有效性。在臨床前研究中，人們使用比藥物發(fā)現(xiàn)階段更為復(fù)雜的生物模型（如鼠、猴等實驗動物）進行藥學實驗，進一步確認藥物在這些動物體內(nèi)的發(fā)揮作用的程度與代謝過程，從而預(yù)測這種藥物在人體中的有效性與安全性。實際上，在藥物發(fā)現(xiàn)階段的模型生物實驗與體外細胞實驗，也是廣義上的臨床前研究：只不過它的測試對象相對于鼠、猴等實驗動物更為簡單，我們既可以將其歸類為藥物發(fā)現(xiàn)研究的一部分，也可以將其歸類為廣義的藥物臨床前研究的一部分。無論怎樣歸類，相關(guān)的體外試驗與模型生物實驗、動物實驗，都為了在藥物用于人體實驗之前，預(yù)測有足夠的安全性與有效性。

統(tǒng)管藥物臨床前研究的技術(shù)專家（在業(yè)界的頭銜稱為Head of Pre-Clinical Research）通常來自于藥學背景，ta需要對于藥物在不同細胞系以及模型生物體內(nèi)的代謝規(guī)律、毒理規(guī)律有深刻的理解。因此，除了藥學知識之外，該名技術(shù)專家通常也需要相關(guān)的化學與生物學知識的積累。

2.2?首次藥物臨床試驗申請（Investigational new drug, IND）

藥物的IND申請是新藥研發(fā)管線中的第一個里程碑。一方面，它標志著新藥研發(fā)公司與相關(guān)的藥物監(jiān)管機構(gòu)（如中國的NMPA、美國的FDA、歐盟的EMA等）在這個藥物分子上進行第一次信息交流；另一方面，它也標志著新藥研發(fā)公司在此之前的大量人力物力投入被匯總、取得初步成效、引起市場關(guān)注。

在IND申請過程中，新藥研發(fā)公司會按照當?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)的法律條款要求，[7]以相應(yīng)的格式準備藥品申請首次臨床試驗的信息。藥品的主要技術(shù)信息包括但不限于：藥品的藥理學與毒理學信息；藥物活性成分與制劑的化學、制造與質(zhì)量控制信息。通過這些信息，當?shù)乇O(jiān)管機構(gòu)確認該項申請對應(yīng)的藥物預(yù)計有足夠多的安全性、有效性、且質(zhì)量有保證；隨后，監(jiān)管機構(gòu)通常以默示許可[8]的方式批準該藥物的臨床試驗過程。

統(tǒng)管藥物注冊申報的技術(shù)專家（在業(yè)界的頭銜稱為Head of Regulatory Affairs）的專業(yè)背景可以是藥學、化學、生物學、醫(yī)學的任意一種。對于新藥的IND申報與后面將要介紹的NDA申報，該名技術(shù)專家需要有統(tǒng)括所有相關(guān)知識與技術(shù)領(lǐng)域信息的能力。同時，該名技術(shù)專家與藥物監(jiān)管部門的實戰(zhàn)交流經(jīng)驗很重要：經(jīng)歷了多個成功的IND申報與NDA申報的技術(shù)專家，往往在市場上更受新藥研發(fā)公司歡迎。

2.3?臨床I期至III期研究

一個藥品的IND申請獲得當?shù)乇O(jiān)管部門批準之后，新藥研發(fā)公司即可在當?shù)剡M行臨床試驗。

臨床I期研究通常招募20至100名健康志愿者，以低于治療用劑量的藥物（但隨著試驗的進行，劑量可以逐漸增大至治療用劑量）用于志愿者身上。臨床I期研究的主要目的是：進一步證明該藥物在被證實可以治病之前，是安全的；同時，一些實驗數(shù)據(jù)也預(yù)示該藥物針對于某種病癥，是有效的。臨床I期研究的成功率約為70%。

臨床II期研究通常招募100至300名相關(guān)疾病的患者，使用治療劑量的藥物用于患者身上。臨床II期研究的主要目的是：證實該藥物是否確實產(chǎn)生效果；藥物在用于治病的同時，是否會產(chǎn)生明顯的副作用；藥品產(chǎn)生效果與副作用之間，進行相應(yīng)的權(quán)衡，是否進入后續(xù)研究階段。臨床II期研究的成功率約為33%。

臨床III期研究通常招募300至3000名相關(guān)疾病的患者，使用治療劑量的藥物用于患者身上。臨床III期研究的主要目的是：在藥物進入市場進行銷售之前，進一步在大規(guī)模的人群中權(quán)衡藥品的治療效果與產(chǎn)生的副作用之間的關(guān)系；即進一步確認藥品的安全性與有效性。臨床III期研究的成功率約為25-30%。

藥物臨床研究的每個階段向下一階段的成功推進，都是藥物研發(fā)管線中的里程碑。這主要與藥物臨床研究的經(jīng)濟基礎(chǔ)相關(guān)：每一個臨床研究階段的成功、推向下一階段之時，需要招募的臨床試驗對象就要在數(shù)量級上增加一次；而人作為試驗對象，對應(yīng)的成本消耗是巨大的。因此，我們可以看到在市場上，創(chuàng)業(yè)型的藥物研發(fā)公司在一條新藥研發(fā)管線臨床I期研究取得成功之后，一般會進行通過下一輪融資、或者被大型藥物企業(yè)收購的方式，獲得下一階段臨床研究的經(jīng)費。而藥物臨床II期、III期研究，執(zhí)行主體大概率是中型、大型制藥公司：市場上人們關(guān)注的某一個藥物在熱點適應(yīng)癥臨床III期試驗的成功與否，相關(guān)消息的放出將會直接影響該制藥公司在短期內(nèi)的股價走勢。

統(tǒng)管藥物臨床階段研究的技術(shù)專家（在業(yè)界的頭銜稱為Head of Clinical Research/Trials）通常來自于醫(yī)學背景，且越到臨床后期的研究，需要的醫(yī)學專業(yè)相關(guān)能力越多。該位技術(shù)專家需要在倫理允許的范圍內(nèi)設(shè)計與執(zhí)行臨床試驗、歸納總結(jié)數(shù)據(jù)，以便在長期的醫(yī)療實踐中觀察試驗用藥物對于病人產(chǎn)生的利弊。同時，在激烈的市場競爭環(huán)境中，協(xié)調(diào)臨床試驗部門與藥品注冊申報部門的進度、以最快的速度向藥品監(jiān)管機構(gòu)提供最有支撐力的NDA申請數(shù)據(jù)，也是藥物臨床階段研究的技術(shù)專家在市場中的核心競爭力之一。

2.4?新藥注冊上市申請（New drug application, NDA）

NDA是新藥研發(fā)公司在新藥研發(fā)過程中，距離上市銷售的最后一道關(guān)卡。新藥研發(fā)公司將藥物在臨床試驗階段的各種信息以三大部分技術(shù)內(nèi)容呈現(xiàn)給藥物監(jiān)管機構(gòu)[9]，它們分別是：質(zhì)量相關(guān)文件（含原料藥與制劑的生產(chǎn)與質(zhì)量控制等內(nèi)容）[10]、安全性相關(guān)文件（含藥物的藥理學與毒理學等內(nèi)容）[11]、有效性相關(guān)文件（含臨床藥理、臨床有效性、臨床安全性、臨床利弊權(quán)衡等內(nèi)容）[12]。藥品監(jiān)管機構(gòu)如果認為申請單位提供的材料足以證明該藥物安全、有效、質(zhì)量可控，便可以批準該藥物在市場上的銷售。

與臨床III期研究結(jié)果的消息披露一樣，NMPA、FDA、EMA等監(jiān)管機構(gòu)批準或者不批準某一個重要的藥物的NDA申請，相關(guān)消息也會在短時期內(nèi)很大程度影響相關(guān)制藥公司的股價走勢。

2.5?臨床IV期研究（藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測）

一個新藥在獲得NDA批準之后進行市場銷售，不意味著藥物研發(fā)工作的終結(jié)。藥物研發(fā)公司有義務(wù)監(jiān)控一種新藥在上市之后，產(chǎn)生的各種可能的不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)案例可以由開具處方的執(zhí)業(yè)醫(yī)師報告，也可以由產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者本人報告。如果藥品的不良反應(yīng)報告數(shù)目眾多，新藥研發(fā)公司有可能需要重新衡量該藥品對于病人產(chǎn)生的利弊；如果必要，新藥研發(fā)公司需要停止銷售并召回相關(guān)藥品。

而一個新藥如果在醫(yī)療實踐中被證實治療效果好、副作用小，則其在市場中的普及率會進一步加大、相應(yīng)的利潤回報增多。這類新藥也是大型制藥公司收入來源的基本盤。

3.?????化學、制造與質(zhì)量控制（Chemistry, Manufacturing and Control, CMC）

新藥研發(fā)的一個基本倫理是：在藥物用在病人身上之前，首先保證藥品不對病人產(chǎn)生多余的危害。

無論中醫(yī)或者西醫(yī)，藥品制造生產(chǎn)過程中，不可避免地會產(chǎn)生雜質(zhì)。雜質(zhì)是否會影響藥品的功效？藥品的有效劑量在生產(chǎn)的各批次之間是否保持一致？如何避免產(chǎn)生對人體存在巨大潛在風險的雜質(zhì)、或者將其限定在風險可控的范圍內(nèi)？藥品質(zhì)量是否會隨著時間、溫度、光照的因素而受到影響？如何設(shè)定保質(zhì)期？

為了回答這些問題（當然，CMC領(lǐng)域的工作不僅限于這些主題），新藥研發(fā)的CMC業(yè)務(wù)領(lǐng)域在藥物研發(fā)進入到臨床前研究階段的時候，就需要與整個研發(fā)團隊配合，為實驗動物與受試者提供質(zhì)量可控的藥物。

新藥研發(fā)在各個臨床階段的生產(chǎn)制造策略與質(zhì)量控制策略各不相同。筆者的專業(yè)背景與職業(yè)背景從屬于該領(lǐng)域，相關(guān)細節(jié)性的內(nèi)容，將在教材中的后續(xù)內(nèi)容中介紹。

統(tǒng)管小分子新藥CMC業(yè)務(wù)領(lǐng)域的技術(shù)專家（在業(yè)界的頭銜稱為Head of CMC）通常來自于合成化學、工藝化學、制劑學、化學工程學背景。該位技術(shù)專家需要對于藥物活性成分與藥物制劑的生產(chǎn)與質(zhì)量控制過程有深刻的理解；同時，ta對于分子生物學與藥學也需要有相關(guān)的知識儲備，以便在整個研發(fā)過程中進行團隊之間的協(xié)調(diào)。

4.?????本篇總結(jié)與展望

從上述信息可以看到，小分子新藥的研發(fā)是一類涉及到學科知識范疇錯綜復(fù)雜的業(yè)務(wù)領(lǐng)域：它的技術(shù)密集程度、對于科技進展的依賴程度，在現(xiàn)存的諸多行業(yè)中應(yīng)該是頂尖級的。我國每年培養(yǎng)數(shù)以百萬計的生物學、藥學、醫(yī)學、化學、工程學人才隊伍，是這一行業(yè)發(fā)展的堅實基礎(chǔ)。但高端人才的培養(yǎng)，需要依賴于中國高等教育乃至于基礎(chǔ)教育在質(zhì)量上的進一步提升：現(xiàn)在行業(yè)內(nèi)能夠執(zhí)行小分子新藥研發(fā)的核心技術(shù)業(yè)務(wù)的工作者，在中國依然很稀缺。

[1]?維基百科：drug discovery

[2]?生命科學領(lǐng)域內(nèi)，有一個學科叫做蛋白質(zhì)組學。該學科的工作就是將組成人體的每種蛋白質(zhì)進行分離和結(jié)構(gòu)鑒定，進而測知這種蛋白質(zhì)究竟在人體內(nèi)可能承擔什么樣的工作。生命科學領(lǐng)域的蛋白質(zhì)組學研究，可以類比于國家統(tǒng)計局進行的行業(yè)普查。到目前為止，人們還不清楚人體內(nèi)部蛋白質(zhì)種類的準確數(shù)量，但具體范圍應(yīng)該在一萬至十萬之間。

[3]?https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2012/summary/

[4]?https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/

[5]?http://www.yinfotek.com/blog/lead

[6]?維基百科：Phases of clinical research

[7]?NMPA相應(yīng)的法律條文為《藥品注冊管理辦法–藥物臨床試驗》（國家市場監(jiān)督管理總局令（2020年）第27號）；FDA相應(yīng)的法律條文為《Code of Federal Regulations Title 21, Part 312》

[8]?即30天內(nèi)（FDA）或60天內(nèi)（NMPA）若沒有“不可以進行臨床試驗”的答復(fù)，就意味著批準

[9]?ICH guidelines – M4: The Common Technical Document (CTD)

[10]?ICH guidelines – M4Q: Quality

[11]?ICH guidelines – M4S: Safety

[12]?ICH guidelines – M4E: Efficacy