2021年，恒瑞醫(yī)藥和揚子江藥業(yè)兩家醫(yī)藥巨頭，迎來了權(quán)力的交接，最高人事的變動。同樣是2021年，受惠于貝伐珠單抗生物類似藥的齊魯制藥，開始發(fā)力創(chuàng)新藥。三家烙印上時代背景的巨頭企業(yè)，恰逢創(chuàng)一代的藥企掌門人普遍到了交接權(quán)力的時刻，新老理念的沖擊源于時代發(fā)展的不同。推陳出新?lián)肀磥恚瑩]手作別過往，成為當(dāng)下應(yīng)該做的首要秘訣。期待這個創(chuàng)新永恒的時代吧。

——企一代的權(quán)利交接——

從宣傳力度的全民參與性上來看，鐵定這一次是與既往截然不同的一次。在紛繁復(fù)雜的時代變遷中，你很難揣度真正的動機(jī)。但預(yù)期的結(jié)局是一定的：終將會結(jié)束，卻也意味著新的局面的形成，且以新茶泡舊壺的橋段屢見不鮮。但與以往不同的是，下行期，吃飯還吧唧嘴的群體將逐步感受社會鐵拳的威力。畢竟不公平現(xiàn)象已經(jīng)成為當(dāng)下階層的主要矛盾。過度的延伸閱讀不再進(jìn)行了，這模糊的文字自己打的也極其克制。我們還是談回到我們在意的醫(yī)藥行業(yè)的變化吧。

恒瑞醫(yī)藥

2021年7月9日晚間，恒瑞醫(yī)藥公告，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司董事會近日收到公司董事長、總經(jīng)理周云曙先生的辭職報告，周云曙先生因身體原因申請辭去公司董事長、總經(jīng)理以及董事會專門委員會相應(yīng)職務(wù)，辭職報告自送達(dá)公司董事會之日起生效。孫飄揚總代為管理，一時間，行業(yè)討論聲起。我覺得時間真的是十分巧妙地事情，選擇在周五大盤收盤后立馬出臺公報，周六周天兩天可以進(jìn)行輿論充分發(fā)酵，周一檢驗真正市場態(tài)度，最難熬的其實是下周五，行業(yè)將給出最終的態(tài)度。十分巧合的是，不少人用大圣歸來來歡呼王者歸來，而且上映時間正好是2015年的7月10日，印象中的2015年是我畢業(yè)的第一年，也是股市上演一瀉千里的一年，同時，更是醫(yī)改起風(fēng)的一年。

只是這一次，恒瑞又被推到風(fēng)口浪尖上。

2023年8月7日，有投資者向恒瑞醫(yī)藥提問，“目前市場行業(yè)輿情對公司不利，公司是否完成了內(nèi)部自查？當(dāng)前公司股票大幅下跌，公司有考慮進(jìn)行回購，管理公司市值嗎”。

2023年8月9日，恒瑞醫(yī)藥在平臺回答投資者提問稱，近期傳言不屬實，公司及下屬分子公司、及所有派駐機(jī)構(gòu)沒有該情形，公司已向公安機(jī)關(guān)報案，并得到受理。公司始終嚴(yán)守合規(guī)底線，以高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，全方位打造合規(guī)文化，促進(jìn)公司健康可持續(xù)發(fā)展。

揚子江藥業(yè)

時間不語，靜默深流。英雄惜英雄，2021年7月10日，揚子江藥業(yè)集團(tuán)董事長徐鏡人，在新疆出差途中因病不幸離世，享年77歲。其子徐浩宇成為揚子江藥業(yè)的新一代掌舵者。

上一次揚子江藥業(yè)在媒體大肆報道還是2021年4月15日，市監(jiān)總局對揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司實施壟斷協(xié)議行為作出行政處罰，罰款7.64億元。對于揚子江而言，這個處罰更是警醒。處理好現(xiàn)有問題，引領(lǐng)揚子江藥業(yè)這個千億巨頭調(diào)整戰(zhàn)略、穩(wěn)住大局、繼續(xù)前進(jìn)，是當(dāng)下最該關(guān)注的事情。

在最新的表述中，徐浩宇提到：2023年是揚子江藥業(yè)集團(tuán)“合規(guī)年”。一直以來，揚子江藥業(yè)集團(tuán)高度重視依法合規(guī)建設(shè)，將每年10月定為“法治月”，堅持全面加強(qiáng)法治合規(guī)建設(shè)，切實做到“不碰紅線、不踩底線”，并持續(xù)推動法治合規(guī)教育常態(tài)化，讓合規(guī)成為集團(tuán)上下的自覺行為。

齊魯制藥

與揚子江藥業(yè)同樣選擇不上市的龍頭藥企有起家于濟(jì)南的齊魯制藥，現(xiàn)任掌舵者李燕是齊魯制藥締造者李伯濤的女兒，出生于1974年，大學(xué)畢業(yè)后就直接進(jìn)入齊魯制藥工作，2009年起擔(dān)任總經(jīng)理。齊魯制藥原本是一家獸藥生產(chǎn)企業(yè)，1981年李伯濤接任廠長后， 帶領(lǐng)企業(yè)轉(zhuǎn)型為人類藥品生產(chǎn)企業(yè)。近年來，齊魯制藥業(yè)績大幅增長。算是整個藥企領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)權(quán)力順利交接的企業(yè)了。

2021年2月16日，齊魯制藥與美國生物技術(shù)公司Cend Therapeutics簽署合作協(xié)議，以最高2.35億美元獲得Cend旗下新型抗癌藥物在大中華區(qū)的獨家權(quán)益。算是權(quán)力平穩(wěn)交接給美女掌門人后的又一大動作。相較于一眾在港股上市融資獲取活下去資源的Biotech企業(yè)，未上市的齊魯制藥，有著自己仿制藥時代積攢下的現(xiàn)金流，已經(jīng)在生物類似藥領(lǐng)域的發(fā)軔。據(jù)業(yè)內(nèi)消息，齊魯制藥貝伐珠單抗（商品名：安可達(dá)）2020年銷售額約18億元。2019年，羅氏原研藥貝伐珠單抗（商品名：安維?。?019年在中國的銷售額預(yù)計超30億元，再加上齊魯貝伐珠單抗較低的價格，18億這個數(shù)字已經(jīng)非常驚人，可以說是生物類似藥中的翹楚。

——生物類似藥的內(nèi)卷——

對于生物類似藥，在復(fù)宏漢霖：復(fù)星醫(yī)藥加持下的生物類似藥龍頭?一文中，對于全力押注Biosimilar的復(fù)宏漢霖進(jìn)行過預(yù)測，2020年年末的有關(guān)生物類似藥未來進(jìn)入集采的消息，也逐步成為現(xiàn)實。而當(dāng)初，很多人以生物類似藥看似相似，實則千差萬別，不可能在一起直接比較優(yōu)劣拼價格。但是，隨著醫(yī)保承壓越來越重，占據(jù)醫(yī)保大頭的腫瘤藥物都開始實行分級管理，慢病領(lǐng)域的高價藥，也一定會進(jìn)入殺價狀態(tài)。國產(chǎn)化替代的步伐會加快。信達(dá)的雙達(dá)組合治療1L晚期肝癌的適應(yīng)癥估計快獲批了，對應(yīng)的就是國產(chǎn)化替代“T+A”的一線療法。作為羅氏單抗三巨頭之一的貝伐，將直接面臨齊魯和信達(dá)的競爭。

目前，在中國市場上市的貝伐珠單抗共有3家，分別是羅氏、齊魯制藥和信達(dá)生物。生物類似藥的入場必然會帶來價格戰(zhàn)（數(shù)據(jù)采納的是2021年的數(shù)據(jù)，現(xiàn)在的數(shù)據(jù)未查實跟進(jìn)）。

①羅氏原研2017年國家醫(yī)保談判后，價格從原先的5176元/100mg降至1998元，之后原研價格也相應(yīng)調(diào)整到1500元/100mg，2020年醫(yī)保談判成功，價格目前未知。

②齊魯制藥的貝伐珠單抗生物類似藥目前是1198元。

③信達(dá)生物的貝伐珠單抗上市后，價格也緊跟著齊魯，在7月陜西省的掛網(wǎng)價格為1188元/瓶。

生物類似藥基本上為原研價格的80%。

除此之外，截止到2020年年底，還有6家已提交上市申請。從進(jìn)入CDE審評中心的時間來看，恒瑞和綠葉最早，均為2020年4月遞交，目前處于資料發(fā)補階段；海正/貝達(dá)和百奧泰在6月遞交；東曜藥業(yè)和復(fù)宏漢霖在9月先后以新的生物制品注冊分類提交。另外，還有幾家藥企處于臨床Ⅲ期。

這么多的參與者，全是看重了貝伐的市場潛力所在。據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測，2023年貝伐珠單抗生物類似藥的市場規(guī)模約為64億元，到2030年市場規(guī)模將達(dá)99億元，2019E-2023E及2023E-2030ECAGR分別為344%及6%。即使集采，去除掉羅氏的市場份額占比，國產(chǎn)化的幾家瓜分大部分市場，仍有利可圖。且作為聯(lián)用藥物的經(jīng)典搭檔，貝伐與其他免疫單藥的聯(lián)用也一直在臨床推進(jìn)中。但如此多的參與者，在Boisimilar行業(yè)內(nèi)殺價，比拼的就是各家的CMC能力了，價格低仍是獲勝的關(guān)鍵要素。

除了已經(jīng)引起大家激烈競逐的貝伐，下述的Boisimilar產(chǎn)品也是競爭重點。

來源：華創(chuàng)新藥

來源：華創(chuàng)新藥

以信達(dá)為例，依托禮來，? 達(dá)攸同出海的速度也在加快，長于資本收購和擴(kuò)張的復(fù)興旗下的復(fù)宏漢霖，如此眾多的Biosimilar產(chǎn)品，也一定會尋求海外的突破。相信，產(chǎn)品的質(zhì)量終究會取得市場的青睞，雖然集采陰云下，對于Biosimilar行業(yè)看淡，但頭部的企業(yè)，仍然大有可為。

而隨著以PD-1抑制劑為代表的腫瘤創(chuàng)新藥賽道，卻迎來了瘋狂的價格內(nèi)卷下的估值壓力，導(dǎo)致一眾民間資本對于整個生物創(chuàng)新藥賽道是否繼續(xù)堅守的問號，也逐步導(dǎo)致了當(dāng)下整個港股Biotech企業(yè)市值低迷的現(xiàn)狀。

——腫瘤創(chuàng)新藥還能否支撐Biotech企業(yè)市值——

目前談Biotech創(chuàng)新藥賽道估值，都會聚焦腫瘤線有無重磅產(chǎn)品。我國每年新增約406萬例癌癥患者，新增癌癥死亡患者241萬例，對于有效的抗癌藥物，需求巨大。既往，我國因缺乏融入到抗癌藥物的全球研發(fā)進(jìn)程中而遭受批評。隨著一系列加快藥物開發(fā)、從其他國家快速引入新型必須藥物相關(guān)政策的持續(xù)改革和激勵措施的推動，我國在藥物研發(fā)方面取得了一定進(jìn)展。

國際制藥行業(yè)也開始認(rèn)識到創(chuàng)新藥物在中國和其他地方同時開發(fā)和上市的潛力是巨大的。此外，與美國和歐盟等其他地區(qū)相比，中國在特定疾病譜、癌癥病因、種族分布、臨床實踐和未滿足的醫(yī)療需求方面有著獨特的需求。將全球第二大醫(yī)藥市場的中國納入全球藥品開發(fā)中（特別是在新藥研發(fā)的初期就納入），已成為一項重要的長期戰(zhàn)略，可以有效確保某些國際制藥公司的可持續(xù)發(fā)展，提高臨床證據(jù)的代表性和通用性，并為中國患者提供早期獲得創(chuàng)新藥物的機(jī)會。然而，對于中國融入全球創(chuàng)新藥物開發(fā)的現(xiàn)狀，以及這一現(xiàn)狀的變化趨勢，我們知之甚少。且在已有領(lǐng)域研發(fā)產(chǎn)出，效率低下。

全球5個地區(qū)免疫腫瘤藥物研究論文產(chǎn)量

2012年至2021，免疫腫瘤學(xué)研究論文的發(fā)表數(shù)量急劇增加，從2012年的775篇（占全球癌癥研究論文的0.93%）增加到2021的2926篇（占全球癌癥研究論文的1.67%）。這一增長是在中國整體癌癥研究活動大幅增加的背景下出現(xiàn)的。同期，總體癌癥研究活動（以出版物產(chǎn)出衡量）增加了333%，而就絕對值而言，中國目前在癌癥研究出版物方面排名全球第一，占全球的18%。中國只有17%的癌癥研究論文有國際合著者，這可能反映了一種將國內(nèi)研究活動和出版放在首位的戰(zhàn)略方針。

中國的免疫腫瘤學(xué)研究主要集中在全國發(fā)病率較高的解剖腫瘤部位。例如，2020年，世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，全球食管癌總負(fù)擔(dān)的54%、全球肝癌總負(fù)擔(dān)的45%和全球胃癌總負(fù)擔(dān)的44%發(fā)生在中國。來自中國的免疫腫瘤學(xué)研究出版物主要集中在這些癌種上。例如：通過分析2012-2021年以腫瘤發(fā)病部位進(jìn)行匯總的全球免疫腫瘤學(xué)出版物，中國食管癌占據(jù)了全球食管癌出版數(shù)量的39%，肝癌的比例為32%，胃癌的比例為23%。相應(yīng)地，在中國患病率較低的癌種中，免疫腫瘤學(xué)的產(chǎn)出較低。例如，中國僅占惡性黑色素瘤免疫腫瘤學(xué)出版物的4.3%，該領(lǐng)域的研究一直由歐洲（即歐盟國家和英國）和美國主導(dǎo)。中國如此專注的產(chǎn)出可能反映了中國的戰(zhàn)略。即在美國和歐洲國家占主導(dǎo)地位的免疫腫瘤學(xué)相關(guān)研究中，相關(guān)癌癥研究應(yīng)避免正面競爭。然而，隨著ICIs的發(fā)展，這種模式可能會發(fā)生變化，相較于在美國和歐洲開發(fā)藥物，在中國進(jìn)行ICIs研發(fā)，有可能提供有效且潛在的更便宜的替代品。例如，度伐利尤單抗已在美國、歐洲和中國獲得批準(zhǔn)，用于治療基于鉑類化療和放療后沒有疾病進(jìn)展的不可切除3期非小細(xì)胞肺癌。在中國，舒格利單抗也獲得了相同適應(yīng)癥的許可，且價格低于度伐利尤單抗。

截至2022年12月，已有9種ICI藥物獲得FDA的批準(zhǔn)。ICI藥物臨床試驗研究的全球總產(chǎn)出增加了177%，即從2012年的161篇出版物增加到2021的447篇。全球臨床研究總產(chǎn)出的大部分（43%）集中在pembrolizumab、nivolumab和ipilimumab上。歐洲和美國主導(dǎo)的這九種ICI藥物相關(guān)臨床免疫腫瘤學(xué)研究，只有7%的出版物有中國合著者。此外，來自中國的患者只占少數(shù)，在獲得FDA批準(zhǔn)的ICI關(guān)鍵試驗中，總招募比例（<10%）較低。與這一發(fā)現(xiàn)相符的，僅在中國獲得上市授權(quán)的八種中國ICI藥物（即沒有同時獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局或歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)），中國作者的貢獻(xiàn)微乎其微，只有不到6%的論文有來自歐洲和北美地區(qū)的作者。用于批準(zhǔn)中國唯一授權(quán)的ICI藥物的關(guān)鍵試驗大量（>50%）從中國招募患者，23個記錄的試驗地點中有19個（83%）僅在中國。

中國腫瘤學(xué)領(lǐng)域創(chuàng)新的加速對于如何有效應(yīng)對日益增加的腫瘤負(fù)擔(dān)，是一種兼顧成本-效益，同時確保癌癥患者獲得有效治療的途徑。在過去的十年中，采取了一系列行動來促進(jìn)癌癥藥物的開發(fā)和加強(qiáng)醫(yī)療創(chuàng)新，顯然有明顯的好處。

2005年至2020年間，78種癌癥藥物對應(yīng)141種適應(yīng)癥在中國獲得授權(quán)。此外，進(jìn)展似乎正在加速。例如，自2021以來，中國批準(zhǔn)了首個皮下PD-L1抗體（恩沃利單抗）和首個靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體（卡度尼利單抗）。癌癥的創(chuàng)新并不局限于免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，在小分子開發(fā)（如阿美替尼）和CAR-T（如relmacabtagene autoleucel）方面也出現(xiàn)了類似技術(shù)進(jìn)步的跡象。盡管這些創(chuàng)新在中國很重要，但其全球效應(yīng)尚待觀察。

許多較小的國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如拉丁美洲和加勒比國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，使用美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的監(jiān)管決定來批準(zhǔn)新的藥品，中國類似情況也是可行的。美國食品藥品監(jiān)督管理局最近未能批準(zhǔn)信迪利單抗，部分原因是單一國家（僅限中國）臨床數(shù)據(jù)的不可接受性，在中國腫瘤學(xué)創(chuàng)新的全球化過程中，可能存在更廣泛的地緣政治考慮。然而，這種情況可能只是暫時的。盡管基本癌癥藥物的供應(yīng)嚴(yán)重不足，但全球?qū)γ庖吣[瘤藥物的需求正在增加，特別是在中等收入國家。更激進(jìn)的定價策略，提供越來越多負(fù)擔(dān)得起的中國免疫腫瘤藥物的時代可能不遠(yuǎn)了。

本文的主要目的是比較中國與美國、歐盟、日本和韓國在創(chuàng)新抗癌藥物臨床試驗中的總體和中國的同步參與情況，并評估這五個地區(qū)參與率趨勢的變化。數(shù)據(jù)來源于Trialtrove和Pharmaprojects數(shù)據(jù)庫中2011年至2021年前20家國際制藥公司的相關(guān)數(shù)據(jù)。

圖1. 按地區(qū)統(tǒng)計的參與抗癌新藥的探索性和驗證性臨床試驗比例

• 在確定的954種抗癌新藥的8260項試驗中，中國參與了8.8%的試驗，20.4%的藥物正在試驗中。這些參與率顯著低于韓國（14.5%的試驗和36.3%的藥物）、日本（16.1%的試驗，38.7%的藥物），和美國（65.7%的試驗和91.2%的藥物；與其他地區(qū)相比，p＜0.0001）。

圖2：按地區(qū)分列的抗癌新藥臨床試驗?zāi)甓葏⑴c率趨勢

1. 所有確定的試驗（n=8260）

2. 所有確定的多區(qū)域試驗（n=3099）

• 在納入的803種受試藥物的全球同步參與率（定義為國際上最高開發(fā)階段的藥物或試驗的比例）也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，從中國的9.0%到美國的87.7%不等。

  
  

圖3：按地區(qū)和研發(fā)階段的抗癌新藥概述

• 中國在早期試驗（4.4%）和同步試驗（5.4%）中的參與率甚至更低，與美國（早期試驗為66.1%，同步試驗為89.1%）形成鮮明對比。

• 參與試驗的年增長率最高的是中國（15.7%），其次是韓國（8.2%）和日本（6.8%）；美國和歐盟沒有發(fā)現(xiàn)變化。

——總 結(jié)——

在過去十年中，中國參與國際制藥公司創(chuàng)新癌癥藥物的臨床開發(fā)有所增加，但與美國、歐盟、日本和韓國相比，仍存在明顯差距，特別是在同步參與率和早期參與率方面。所以，眾多企業(yè)宣稱的FIC、BIC，甚至是Me better產(chǎn)品，創(chuàng)新性得打個問號。資本喜好之際，企業(yè)絢爛的PPT管線就可以融資，個個都是小甜甜。久未盈利，且被套牢之際，個個都是牛夫人，哀嘆時光飛逝，美人遲暮。原本做藥，就需要十年為期的冷板凳，現(xiàn)在只是資本退潮，無資金繼續(xù)涌入進(jìn)來的空窗期。這資金，原本承擔(dān)者缺席。盡管存在政策面的不確定因素，醫(yī)藥股的吸金能力近期仍然不斷增強(qiáng)，創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)鏈估值復(fù)蘇的趨勢非常明顯。但我堅信，未來的時代，主旋律是價值回歸，創(chuàng)新藥的賽道，在大雪覆蓋，春天來臨，會成長的更加茁壯。此時，我們需要仔細(xì)記住這個冬天，不同的Biotech企業(yè)，做出了怎樣的抉擇，對未來的投資和布局，有著怎樣的啟示。目前來看，首要的一點是能夠持續(xù)產(chǎn)生現(xiàn)金流的老牌藥企在順利度過權(quán)力交接以后，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域是否能夠真正實現(xiàn)專業(yè)化，無論是全球范圍內(nèi)挑選產(chǎn)品和合作企業(yè)的眼光，以及自身創(chuàng)新能力的打造。衷心期望，經(jīng)歷過此次行業(yè)大變動之后，回歸治病救人創(chuàng)業(yè)初心的一眾企業(yè)，能夠仔細(xì)思忖行業(yè)存在的真正意義。而我，還是那個一直堅守的麥田守望者。