鑒于全球肥胖和2型糖尿病的發(fā)病率的逐年增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂性肝炎（NASH）是肝細(xì)胞癌（HCC）日益重要的潛在病因。由脂毒性介導(dǎo)的慢性炎癥引起的HCC具有幾個(gè)獨(dú)特的特征：與病毒驅(qū)動(dòng)的HCC相比，高達(dá)50%的NAFLD-HCC發(fā)生在沒(méi)有肝硬化的患者中，并且HCC的年發(fā)病率相對(duì)較低，使目前的治療策略復(fù)雜化。平均而言，患者年齡較大，在晚期被診斷的頻率更高。雖然無(wú)論HCC病因如何，局部治療可能同樣有效，但全身治療的情況則不太清楚。酪氨酸激酶抑制劑可能同樣有效，而有初步信號(hào)表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NAFLD-HCC中的效果可能不如在病毒性HCC中。目前的國(guó)際HCC臨床實(shí)踐指南沒(méi)有考慮病因，因?yàn)闆](méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)得出具體的結(jié)論或建議對(duì)HCC患者的當(dāng)前管理進(jìn)行病因特異性的修改。然而，鑒于NAFLD-HCC的相關(guān)性日益增強(qiáng)，未來(lái)的臨床試驗(yàn)應(yīng)評(píng)估HCC病因——尤其是NAFLD/NASH——是否會(huì)影響特定治療的安全性和有效性。

• 肝細(xì)胞癌（HCC）的病因很多，其中之一是由肥胖、血脂異常和2型糖尿病引起的非酒精性脂肪肝（NAFLD）。

• 組織學(xué)上，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的特征是肝臟脂肪變性程度超過(guò)5%。除了這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之外，非酒精性脂肪肝炎（NASH）還會(huì)顯示肝細(xì)胞損傷的跡象。作為診斷非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪肝炎的一部分，必須排除酒精濫用和類固醇攝入等次要風(fēng)險(xiǎn)因素。

• 估計(jì)全球患病率約為25%，NAFLD及其并發(fā)癥正在成為當(dāng)前和未來(lái)的重大醫(yī)療挑戰(zhàn)。流行病學(xué)模型預(yù)測(cè)，到2030年，NAFLD/NASH患病率將進(jìn)一步增加，相關(guān)死亡率將翻一番。與其他潛在病因相比，NAFLD與相對(duì)較低的HCC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（年發(fā)病率：0.44/1000人-年）。到2030年，美國(guó)NAFLD驅(qū)動(dòng)的肝癌發(fā)病率將上升122%，每年共有12240例病例。美國(guó)、英國(guó)和法國(guó)，NAFLD已經(jīng)成為HCC潛在病因中增長(zhǎng)最快的一種。

• 本文綜述了目前對(duì)NAFLD-HCC發(fā)病機(jī)制、監(jiān)測(cè)和治療的認(rèn)識(shí)。并強(qiáng)調(diào)了與這種情況相關(guān)的當(dāng)前挑戰(zhàn)，并就如何應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)提出了建議。

發(fā)病機(jī)制與免疫環(huán)境

NASH/NAFLD促進(jìn)肝癌發(fā)生的機(jī)制目前尚不完全清楚，但多種腫瘤微環(huán)境因素，如促炎細(xì)胞因子升高、免疫細(xì)胞反應(yīng)、脂肪代謝失調(diào)、腸道微生物群改變等，均可引起或協(xié)同促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤微環(huán)境在各種癌癥實(shí)體的腫瘤發(fā)生和對(duì)不同靶向治療的反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。特別地，腫瘤免疫微環(huán)境實(shí)質(zhì)上影響腫瘤進(jìn)展和預(yù)后。因此，幾項(xiàng)研究表明，HCC免疫環(huán)境的個(gè)體組成與臨床結(jié)果相關(guān)。

• 在膽堿缺乏高脂飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型中，CD8+T和自然殺傷T細(xì)胞的激活加速了肝腫瘤的發(fā)生。

• 最近，Pfister等人證明，在NASH小鼠模型中，肝臟CD8+PD1+T細(xì)胞的增加會(huì)損害免疫監(jiān)測(cè)并觸發(fā)肝癌的發(fā)生。相反，CD4+T細(xì)胞是有效免疫監(jiān)測(cè)所必需的，并且已知會(huì)減少HCC的腫瘤發(fā)生。

• 在喂食蛋氨酸膽堿缺乏飲食的MYC癌基因轉(zhuǎn)基因小鼠中，CD4+T淋巴細(xì)胞的選擇性減少驅(qū)動(dòng)HCC腫瘤的發(fā)展。

• NAFLD驅(qū)動(dòng)的慢性炎癥導(dǎo)致IgA+細(xì)胞抑制細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞，從而破壞免疫監(jiān)測(cè)并促進(jìn)HCC的發(fā)展。

• 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）被認(rèn)為通過(guò)靶向耗竭CD8+T細(xì)胞上的PD1；nivolumab，pembrolizumab）或PD-L1來(lái)恢復(fù)腫瘤免疫監(jiān)測(cè)。

• 此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物組在NAFLD/NASH的病原體發(fā)生中起著關(guān)鍵作用?！盢AFLD相關(guān)肝硬化和NAFLD-HCC都具有獨(dú)特的腸道微生物組特征。值得注意的是，這似乎導(dǎo)致了NAFLD-HCC的免疫抑制表型

疾病的監(jiān)測(cè)和檢查

關(guān)于NAFLD/NASH型HCC患者的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，在疾病發(fā)展前及時(shí)干預(yù)是延長(zhǎng)患者生命周期的最有效的方式，但有幾個(gè)因素卻阻礙了NAFLD/NASH型HCC患者的監(jiān)測(cè)和診斷。

• NAFLD-HCC的發(fā)病率低于病毒性HCC，從而降低了篩查程序的成本效益。

• 與乙型肝炎/丙型肝炎相關(guān)的HCC相比，20%-50%的NAFLD HCC在沒(méi)有潛在肝硬化的情況下發(fā)展。

• 肥胖患者的皮下脂肪和肝脂肪變性阻礙了超聲檢查。

最新的專家綜述整理，

• 由Loomba等人推薦對(duì)于伴隨非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的晚期肝纖維化和肝硬化的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但對(duì)于沒(méi)有晚期肝纖維化跡象的NAFLD患者則不需要監(jiān)測(cè)。

• 如果超聲檢查條件困難，推薦進(jìn)行CT或MRI掃描。特別是非增強(qiáng)MRI由于在時(shí)間需求低、無(wú)需對(duì)比劑以及相較于超聲具有更高的敏感性和特異性等特點(diǎn)，似乎是一種合適的影像檢查模式。

• 當(dāng)前的日本NAFLD/NASH指南建議采用2步的風(fēng)險(xiǎn)分層過(guò)程，包括篩選血清標(biāo)志物、纖維化指數(shù)或NAFLD纖維化評(píng)分。

• 根據(jù)纖維化風(fēng)險(xiǎn)的不同，隨后會(huì)推薦進(jìn)行肝臟彈性成像或活檢。對(duì)于男性F2/F3纖維化患者、女性F3纖維化患者以及所有肝硬化患者，可以進(jìn)行基于超聲的肝細(xì)胞癌篩查。

到目前為止，由于缺乏適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)策略和診斷技術(shù)，NAFLD-HCC往往被診斷時(shí)已經(jīng)處于晚期狀態(tài)。

治療

肝癌的治療，按照巴塞羅那分期（BCLC）進(jìn)行，不會(huì)因?yàn)椴煌∫驅(qū)е碌腍CC而推薦有所區(qū)別。實(shí)際上，對(duì)NAFLD作為一種病因?qū)CC患者治療結(jié)果的影響知之甚少（總結(jié)見(jiàn)表1）。

一般來(lái)說(shuō)，由于肝硬化導(dǎo)致的肝功能受損限制了許多HCC患者的治愈治療選擇。關(guān)于NAFLD-HCC，代謝綜合征相關(guān)的合并癥、年齡較大以及頻繁在晚期診斷進(jìn)一步阻礙了腫瘤治療的管理。
因此，與非NAFLD病因相關(guān)的患者相比，NAFLD患者更不太可能適用于治愈性治療方法。
然而，除了與肝功能受損相關(guān)的臨床挑戰(zhàn)之外，數(shù)據(jù)挖掘分析表明，一組NAFLD-HCC患者中，血清白蛋白水平 ≥ 3.7 g/dl，并接受了有治愈意圖的肝切除或射頻消融（RFA）的患者具有最佳預(yù)后。

肝切除術(shù)

肝切除術(shù)是無(wú)肝硬化HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。比較NAFLD-HCC或其他病因?qū)е碌腍CC患者肝移植后結(jié)果的研究數(shù)據(jù)不一致：一些研究報(bào)告了NAFLD-HCC患者的OS顯著獲益，而其他研究則沒(méi)有。然而，最近一項(xiàng)對(duì)15項(xiàng)共7226名患者的研究進(jìn)行的薈萃分析報(bào)告稱，與其他病因的患者相比，NAFLD-HCC患者在肝切除后的DFS和OS有所提高。特別是，代謝綜合征相關(guān)的心血管合并癥必須在大手術(shù)患者選擇方面仔細(xì)評(píng)估。

盡管NAFLD-HCC患者的復(fù)發(fā)率（44.6%）低于HCV-HCC患者（65.2%），另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，由于其他病因，非肝硬化性NASH患者與肝硬化患者面臨同樣高的HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

然而，NAFLD-HCC的90天死亡率為11%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為31%，肝切除術(shù)帶來(lái)了顯著的術(shù)后死亡率/發(fā)病率負(fù)擔(dān)。值得注意的是，與非NAFLD-HCC患者相比，NAFLD-HCC患者面臨更高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。

肝硬化患者的肝切除術(shù)主要局限于“最佳手術(shù)候選者”（例如，單個(gè)腫瘤病灶、肝功能保留、血小板計(jì)數(shù)>10000/ml、肝靜脈壓力梯度<10mmHg）。（延伸閱讀：肝靜脈壓力梯度 （hepatic venous pressure gradient，HVPG）是評(píng)估門靜脈壓力變化的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)食管胃底靜脈曲張的進(jìn)展、破裂出血風(fēng)險(xiǎn)、非靜脈曲張并發(fā)癥的發(fā)生和死亡有預(yù)測(cè)價(jià)值。）

然而，預(yù)測(cè)術(shù)后肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)的患者分層工具，包括門靜脈高壓、切除范圍和終末期評(píng)分模型，可以擴(kuò)大肝硬化仍可接受手術(shù)切除的HCC患者群體。

肝臟移植

肝移植（LT）被推薦為伴有肝硬化符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的HCC患者的首選治療方法。根據(jù)歐洲肝移植注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)，LT后患者10年的存活率目前為51%。然而，LT受到供體器官短缺的限制。

目前，在美國(guó)，NAFLD/NASH是繼HCV之后第二常見(jiàn)的LT適應(yīng)癥，預(yù)計(jì)將成為最常見(jiàn)的適應(yīng)癥。因NASH而接受LT的患者面臨更高的術(shù)中風(fēng)險(xiǎn)（手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)，失血量增加）和術(shù)后并發(fā)癥（術(shù)后住院時(shí)間延長(zhǎng)，心血管事件更頻繁）。

比較NAFLD-HCC或其他HCC病因患者LT后長(zhǎng)期結(jié)果的研究數(shù)據(jù)不一致：2002年至2012年對(duì)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)登記的分析顯示，NASH、HCV和酒精驅(qū)動(dòng)的HCC的5年OS發(fā)生率相當(dāng)（分別為65.5%、65.7%和63.9%）。同樣，Reddy等人報(bào)道，LT后NASH和HCV/酒精驅(qū)動(dòng)的HCC之間沒(méi)有顯著的OS差異。然而，Wong等人發(fā)現(xiàn)，與非NASH HCC相比，NAFLD-HCC患者的OS降低。歐洲肝移植登記處對(duì)2002年至2016年間近6.9萬(wàn)名LT接受者的分析報(bào)告稱，與酒精驅(qū)動(dòng)的HCC相比，NAFLD-HCC的OS略有降低，與HCV或隱源性肝硬化相比沒(méi)有差異（10年生存率分別為46.9%、51.8%、48.2%和52.9%）。

總之，盡管短期術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)增加，但NAFLD-HCC患者在進(jìn)行LT時(shí)的移植后結(jié)果似乎與其他HCC病因的患者相似。

消融

對(duì)于不適合手術(shù)的BCLC 0期或A期患者，建議使用交流電誘導(dǎo)的RFA（射頻消融）。根據(jù)Markov模型分析，對(duì)于<2cm（BCLC 0）的腫瘤，原發(fā)性RFA產(chǎn)生的OS率與原發(fā)性肝切除術(shù)相似，因此可作為該類型患者的一線推薦治療選擇。一項(xiàng)美國(guó)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與其他潛在HCC病因的患者相比，RFA治療的NAFLD-HCC患者在OS方面沒(méi)有差異。接受RFA的HCC患者的2型糖尿病與OS降低有關(guān)。值得注意的是，在該患者隊(duì)列中，二甲雙胍治療與OS呈正相關(guān)。

微波消融（MWA）是RFA的一種替代治療方法，在療效和安全性方面具有可比性。就局部復(fù)發(fā)率而言，MWA似乎對(duì)腫瘤結(jié)節(jié)較大的患者更有益。然而，缺乏關(guān)于MWA在NAFLD驅(qū)動(dòng)的HCC中的有效性的數(shù)據(jù)。

新輔助和輔助治療

對(duì)于接受了有治療意圖的治療的患者來(lái)說(shuō)，HCC復(fù)發(fā)是最重要的預(yù)后事件。高達(dá)70%的患者在肝切除或消融后5年內(nèi)發(fā)生。有效的新輔助和輔助治療仍然缺乏，因此，無(wú)論HCC病因如何，現(xiàn)行指南都不建議使用。

STORM試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在肝臟切除或消融后，索拉非尼輔助治療沒(méi)有顯著的生存獲益。肝切除后的輔助過(guò)繼免疫療法將無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）延長(zhǎng)了12個(gè)月，但不影響OS。在III期試驗(yàn)中，用活化的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞進(jìn)行輔助治療略微改善了RFS和OS。

目前正在進(jìn)行的四項(xiàng)III期試驗(yàn)正在測(cè)試nivolumab（CheckMate 9DX，NCT03383458）、pembrolizumab（KEYNOTE-937，NCT03867084）、atezolizumab加貝伐單抗（IMbrave-050，NCT04102098）和durvalumab+/-bevacizumab（EMERALD-2，NCT03847428）在輔助治療后的療效。（延伸閱讀：IMbrave-050研究已經(jīng)取得陽(yáng)性結(jié)果。）

外部放射治療/立體定向身體放射治療

通過(guò)不斷的技術(shù)改進(jìn)，外照射治療已成為HCC患者的替代治療選擇。幾項(xiàng)研究表明，立體定向身體放射治療（SBRT）對(duì)局部腫瘤負(fù)荷高和大血管浸潤(rùn)的患者有很好的效果。

關(guān)于SBRT的安全性和有效性，在為數(shù)不多的可用研究中，對(duì)NAFLD相關(guān)HCC患者的具體報(bào)道很少，也缺乏關(guān)于SBRT在這一特定病因中作用的研究。

TACE（經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞）

根據(jù)目前的指南，經(jīng)動(dòng)脈栓塞（TACE）是中期（BCLC B）患者的首選治療方法。盡管對(duì)中期TACE進(jìn)行了充分的研究，但關(guān)于其在NAFLD-HCC中的療效和安全性的文獻(xiàn)很少。雖然有幾項(xiàng)研究粗略地提到TACE是這些患者的一種安全可行的治療選擇，但只有1項(xiàng)對(duì)NAFLD-HCC和其他HCC病因患者的回顧性頭對(duì)頭比較。在這項(xiàng)研究中，Young等人沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TACE后疾病進(jìn)展時(shí)間或中位OS的顯著差異。此外，并發(fā)癥的數(shù)量沒(méi)有差異。相反，Wu等人在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，肥胖與治療后更高的殘余病灶發(fā)生率和更短的進(jìn)展時(shí)間之間存在相關(guān)性。然而，這兩項(xiàng)研究都是針對(duì)數(shù)量有限的患者進(jìn)行的。因此，目前還沒(méi)有關(guān)于在NAFLD-HCC中使用TACE的明確建議。

內(nèi)放射治療

對(duì)NAFLD-HCC患者進(jìn)行選擇性內(nèi)部放射治療（SIRT）的證據(jù)有限。在一項(xiàng)回顧性單中心研究中，Schotten等人調(diào)查了NAFLD相關(guān)并發(fā)癥對(duì)SIRT安全性和有效性的影響。與HBV相關(guān)HCC患者的對(duì)照組相比，存活率沒(méi)有顯著差異。此外，SIRT相關(guān)毒性在兩組之間沒(méi)有差異。NAFLD相關(guān)的合并癥不會(huì)影響手術(shù)的安全性或腫瘤學(xué)結(jié)果。因此，作者得出結(jié)論，SIRT是NAFLD-HCC患者的一種安全有效的治療選擇。根據(jù)這一初步證據(jù)，當(dāng)NAFLD相關(guān)代謝綜合征及其并發(fā)癥導(dǎo)致全身治療受限時(shí)，SIRT可能是局部晚期HCC的治療選擇。

系統(tǒng)治療

晚期HCC（BCLC C）、肝功能保留（Child-Pugh A和B）和ECOG表現(xiàn)狀態(tài)在0-2之間的患者是系統(tǒng)治療的候選者。此外，建議對(duì)癌癥不適合LRT或在LRT后腫瘤進(jìn)展的患者進(jìn)行全身治療。系統(tǒng)治療NAFLD-HCC患者亞組的療效和安全性在很大程度上是未知的（匯總見(jiàn)表2）。

直到2007年，還沒(méi)有針對(duì)晚期HCC的系統(tǒng)性治療方案，這表明肝癌對(duì)經(jīng)典化療藥物有明顯的耐藥性。SHARP III期試驗(yàn)將口服多激酶抑制劑索拉非尼確定為晚期HCC十多年來(lái)的一線系統(tǒng)性治療推薦藥物。SHARP試驗(yàn)表明索拉非尼的療效可能取決于HCC的潛在病因。具體來(lái)說(shuō)，非HCV相關(guān)HCC患者從索拉非尼的系統(tǒng)治療中獲益較少。然而，在這項(xiàng)分析中，僅比較了病毒性HCC與酒精驅(qū)動(dòng)的HCC。最近，Kolamunnage-Dona等人發(fā)現(xiàn)索拉非尼在HCV血清陽(yáng)性患者中的效果更好，這些患者表現(xiàn)出明顯較慢的腫瘤生長(zhǎng)和甲胎蛋白增加。考慮到索拉非尼不影響HCV RNA水平，這一發(fā)現(xiàn)必須由索拉非尼對(duì)惡性細(xì)胞和/或腫瘤免疫微環(huán)境的直接作用介導(dǎo)。最近一項(xiàng)包括5201名患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與其他潛在病因相比，索拉非尼在NAFLD-HCC中的療效和安全性相似。然而，該隊(duì)列中只有3.6%患有NAFLD-HCC。因此，這些數(shù)據(jù)應(yīng)被視為易受偏差影響。

值得注意的是，患有肝細(xì)胞癌和2型糖尿病的患者在使用二甲雙胍治療后，與沒(méi)有2型糖尿病的患者相比，在索拉非尼系統(tǒng)治療方面的治療效果明顯更差，而胰島素的使用則延長(zhǎng)了生存期。

近年來(lái)，免疫療法已成為不可切除HCC系統(tǒng)腫瘤學(xué)治療的新支柱。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，驅(qū)動(dòng)肝癌發(fā)生的潛在病因可能會(huì)影響基于免疫的治療方法的療效。這與NAFLD-HCC特別相關(guān)，因?yàn)樗谕砥诟l繁地被診斷，而系統(tǒng)治療起著關(guān)鍵作用。因此，能夠預(yù)測(cè)免疫療法反應(yīng)的生物標(biāo)志物是一個(gè)尚未滿足的主要需求。

IMbrave150 III期試驗(yàn)確定，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合用藥是既往未接受過(guò)系統(tǒng)治療的HCC患者的新一線治療標(biāo)準(zhǔn)。與索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗將中位OS提高了5.8個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）提高了2.6個(gè)月。然而，69.5%的研究人群患有病毒性HCC。IMbrave150試驗(yàn)的最新亞組分析報(bào)告稱，與索拉非尼相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗對(duì)非病毒性HCC患者的OS沒(méi)有益處（我的OS為17.0個(gè)月對(duì)18.1個(gè)月）。

KEYNOTE-240 III期試驗(yàn)顯示，既往接受索拉非尼治療的患者，帕博利珠單抗的OS和PFS沒(méi)有改善。重要的是，KEYNOTE-240研究隊(duì)列包括大多數(shù)非病毒性HCC（60.0%）。同樣，CheckMate-459 III期試驗(yàn)未能顯示，與索拉非尼相比，納武利尤單抗作為一線治療的OS或PFS明顯更長(zhǎng)。此外，非病毒性HCC患者從納武利尤單抗中獲益較少。

最近對(duì)這3項(xiàng)III期試驗(yàn)的薈萃分析包括1656名不可切除HCC患者，發(fā)現(xiàn)免疫療法改善了病毒性HCC患者的OS，但沒(méi)有改善非病毒性HCC患者。盡管非病毒組缺乏病因的分化，這些結(jié)果表明，NAFLD-HCC患者似乎從基于免疫的治療方法中獲益較少。此外，同一項(xiàng)研究分別在130名和118名患者的2個(gè)隊(duì)列中表明，基于抗PD1/PD-L1的免疫治療與NAFLD-HCC患者的中位OS降低有關(guān)，這與IMbrave150試驗(yàn)的最新OS數(shù)據(jù)一致。

最近，一項(xiàng)對(duì)8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包括3739名患者）的薈萃分析證實(shí)，ICIs治療非病毒性HCC108的療效較差。相反，酪氨酸激酶抑制劑或抗VEGF治療的療效不受HCC潛在病因的顯著影響。

體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，抗PD1/PD-L1免疫療法不會(huì)導(dǎo)致NAFLD驅(qū)動(dòng)的HCC小鼠的腫瘤消退。CD8+PD1+T細(xì)胞似乎在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，并且人NASH肝組織顯示出同樣高數(shù)量的活化CD8+PD1+T細(xì)胞。有趣的是，預(yù)防性抗PD1給藥提高了NASH小鼠的HCC發(fā)病率。相反，免疫檢查點(diǎn)抑制在非NASH小鼠模型中阻止了肝癌的發(fā)生。此外，缺乏蛋氨酸-膽堿飲食引起的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）通過(guò)選擇性減少CD4+ T細(xì)胞并創(chuàng)建更具免疫抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境，在體內(nèi)削弱了免疫療法對(duì)肝內(nèi)黑色素瘤轉(zhuǎn)移的療效。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明非酒精性脂肪性肝病合并肝細(xì)胞癌（NAFLD-HCC）中免疫療法的療效降低。

此外，肥胖可能會(huì)損害貝伐單抗抗血管生成治療的療效。重要的是，VEGF水平和BMI呈正相關(guān)，超過(guò)50%的NAFLD患者肥胖。對(duì)于使用貝伐單抗為基礎(chǔ)方案治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō)，腹部?jī)?nèi)臟脂肪面積增加和BMI水平超過(guò)30 kg/m2與生存期縮短相關(guān)。相應(yīng)地，在接受標(biāo)準(zhǔn)化療的晚期癌癥患者中，BMI水平升高與OS延長(zhǎng)相關(guān)，但在接受化療加貝伐單抗的患者中不相關(guān)。然而，對(duì)8項(xiàng)包括2118名患者的一線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌癌癥試驗(yàn)的亞組分析顯示，在使用或不使用貝伐單抗治療后，OS或PFS沒(méi)有顯著差異。

相反，在接受ICIs系統(tǒng)治療的非小細(xì)胞肺癌癌癥患者中，肥胖與延長(zhǎng)生存期相關(guān)。特別是，在接受阿替利珠單抗治療的非小細(xì)胞肺癌癌癥患者中，BMI水平升高與OS延長(zhǎng)獨(dú)立相關(guān)。最近一項(xiàng)對(duì)976名患有非小細(xì)胞肺癌癌癥、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和其他腫瘤實(shí)體（2.4%）的患者進(jìn)行的回顧性多中心研究表明，肥胖患者的PFS和OS顯著改善。因此，超重/肥胖似乎是接受ICIs治療的患者的積極因素。

REFLECT三期試驗(yàn)證實(shí)，與索拉非尼相比，多靶點(diǎn)激酶抑制劑雷伐替尼在未經(jīng)治療的肝細(xì)胞癌患者中并不劣于索拉非尼。然而，只有21%的患者患有非病毒/非酒精相關(guān)的肝病。
值得注意的是，最近的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與病毒和酒精相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者治療相比，侖伐替尼在非酒精性脂肪性肝病合并肝細(xì)胞癌（NAFLD-HCC）的患者中，即使延長(zhǎng)了1.5個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但其生存率相似。

三個(gè)三期試驗(yàn)（RESORCE、CELESTIAL、REACH-2）證實(shí)了瑞戈非尼（一種針對(duì)VEGFR1-3的多靶點(diǎn)激酶抑制劑）、卡博替尼（一種針對(duì)VEGFR1-3、MET和AXL的多靶點(diǎn)激酶抑制劑）和雷莫盧單抗（一種VEGFR2抗體）作為索拉非尼治療進(jìn)展后的二線治療。然而，在這些研究中，只有6.6%（RESORCE）、9.3%（CELESTIAL）和7.9%（REACH-2）的患者患有非酒精性脂肪性肝病合并肝細(xì)胞癌（NAFLD-HCC），反映了這種病因的低發(fā)病率。
總之，根據(jù)目前可用的數(shù)據(jù)，目前批準(zhǔn)的系統(tǒng)性藥物在不同肝細(xì)胞癌病因上的療效無(wú)法得出結(jié)論。然而，在沒(méi)有任何其他信號(hào)表明不同的情況下，可以認(rèn)為它們?cè)诓《竞头遣《静∫蛑型瑯影踩?/p>

展望和未來(lái)方向

許多懸而未決的問(wèn)題仍有待科學(xué)界解決。原則上，適用于HCC的原則，也適用于NAFLD-HCC。然而，NAFLD-HCC存在一些獨(dú)特的挑戰(zhàn)和問(wèn)題（總結(jié)見(jiàn)表3）。

可能最重要的方面是預(yù)防：首先預(yù)防NAFLD和NASH（一級(jí)預(yù)防），并預(yù)防受NAFLD/NASH影響的肝臟中HCC的發(fā)生（二級(jí)預(yù)防）。

總的來(lái)說(shuō)，這些臨床挑戰(zhàn)和未決問(wèn)題為基礎(chǔ)和臨床HCC研究人員提供了充足的機(jī)會(huì)，為NAFLD-HCC患者管理的持續(xù)改進(jìn)做出貢獻(xiàn)。

由于NASH日益多見(jiàn)，NAFLD-HCC無(wú)疑是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球醫(yī)療問(wèn)題。到目前為止，仍然存在許多懸而未決的問(wèn)題。人們普遍認(rèn)為，NAFLD-HCC發(fā)生在非肝硬化肝臟中的頻率高于非NAFLD-HCC。此外，它在診斷方面往往更先進(jìn)。這對(duì)NAFLD-HCC患者的治療有顯著影響：他們更多地接受肝臟切除，更少地進(jìn)行肝臟移植。然而，除此之外，今天的治療也沒(méi)有考慮HCC的病因。因此，關(guān)于NAFLD-HCC局部和全身治療的安全性和有效性的數(shù)據(jù)很少。重要的是，在大多數(shù)研究中，NAFLD/NASH只占潛在病因的一小部分，而“未知”類別通常包括更多的患者。因此，NAFLD/NASH診斷不足。隨著越來(lái)越多的證據(jù)表明，潛在的病因在對(duì)特定療法的反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，這應(yīng)該在未來(lái)的研究中加以考慮。總體而言，已建立的治療方法在NAFLD-HCC中似乎與在非NAFLD HCC中一樣安全。對(duì)關(guān)鍵的第三階段研究的事后分析表明，給定的治療方法在一種病因中可能比在另一種病因更好。最近，ICIs在NAFLD-HCC中的療效不如在病毒性HCC中。然而，現(xiàn)有的證據(jù)是假設(shè)性的，但不足以得出明確的結(jié)論，因?yàn)槭潞髞喗M分析容易產(chǎn)生偏差。正如許多關(guān)于HCC亞組管理的懸而未決的問(wèn)題一樣，需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)闡明哪種治療方法對(duì)HCC的不同病因最有效。此外，未來(lái)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)最好使用HCC病因（病毒與非病毒）作為分層因素。一個(gè)潛在的解決方案是基于生物標(biāo)志物的治療推薦，但尚未在臨床上得到應(yīng)用，但有望大幅改善臨床決策。

參考文獻(xiàn)

Foerster F, Gairing SJ, Müller L, Galle PR. NAFLD-driven HCC: Safety and efficacy of current and emerging treatment options. J Hepatol. 2022 Feb;76(2):446-457. doi: 10.1016/j.jhep.2021.09.007IF: 25.7?Q1?. Epub 2021 Sep 20. PMID: 34555422.