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前言

2021年11月，新冠病毒Omicron變異株首次在南非被鑒定出來。由于Omiron變異株的傳播能力和免疫逃脫能力得到大幅提升，繼先前的Alpha、Beta 、Gamma、Detla變異株之后，世界衛(wèi)生組織WHO將其確定為第5種需要密切關(guān)注的變異株。自那時起，Omicron變異株的各種亞型不斷涌現(xiàn),BA.2起初取代BA.1流行，接著又不斷演化出BA.2.12.1,BA.2.75,BA.2.75.2,BA.4/BA.5，BA.5是當(dāng)前許多國家的主要流行株。BA.4和BA.5有著相同的Spike序列，因此被稱為BA.4/5，他們的子代毒株BA.4.6，BF.7以及BQ.1.1正在極速擴(kuò)張中。2022年11月19號，源自BA.2的亞型BA.2.75.2占美國全部新冠感染人群的0.8%，而源自BA.4/5的亞型BA.4.6,BF.7,BQ.1以及BQ.1.1在整個感染人群中分別占到4.4%，7.8%，25.5%，24.2%。此外，2022年8月首次鑒定出來的源自BA.5的另外一個亞型XBB正在歐洲快速傳播，在美國已被檢測到。在2022年10月3號到9號期間，XBB成為新加坡的主要流行株，在整個新冠感染人群中占54%?？吹竭@里相信大家已經(jīng)被眼花繚亂的各種變異株名字繞暈了吧？今天菌菌就通過兩篇文章的解讀告訴大家加強(qiáng)針疫苗有沒有用，該不該打，如果大家嫌麻煩想省流可直接滑動至底部查看結(jié)論哦~

接種原始株新冠mRNA疫苗加強(qiáng)針

在Omicron變異株出現(xiàn)后，很快發(fā)現(xiàn)首個鑒定出來的BA.1變異株比先前的變異株更有效地逃脫疫苗觸發(fā)的中和效果。2針原始株mRNA疫苗無法觸發(fā)靶向BA.1的高水平中和抗體滴度，而3針原始株mRNA疫苗才能夠達(dá)到理想效果。感染非Omicron變異株無法產(chǎn)生靶向BA.1的強(qiáng)效中和抗體。在3種Omciron亞型中，BA.5展現(xiàn)出最強(qiáng)的免疫逃脫能力，三針BNT162b2只能夠觸發(fā)微弱的靶向BA.5的血清中和能力。那么，如果接種4針原始株mRNA疫苗，是否能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生足夠的靶向BA.5的強(qiáng)效中和抗體？許多先前已經(jīng)接種2針或者3針原始株mRNA疫苗并發(fā)生BA.1突破性感染的人群是否能夠產(chǎn)生針對BA.5的強(qiáng)效中和能力？為解決這些關(guān)鍵問題，2022年1月，Xuping Xie等人首先測定4針Pfizer或Moderna 原始株mRNA疫苗接種者血清中和抗體滴度在第4針接種前后的變化。第一組取自接種第3針原始株mRNA疫苗后3-8個月的血清樣本，而第二組取自接種4針原始株mRNA疫苗后1-3個月的血清樣本。在接種第4針原始株mRNA疫苗之前，3針原始株mRNA疫苗接種者血清中靶向原始株,BA.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.3,BA.4/5假病毒的中和抗體滴度極低，分別為144,32,24,25,20,17。在接種完第4針mRNA疫苗之后，靶向始株BA.1,BA.2,BA.2.12.1,BA.3,BA.4/5假病毒的中和抗體滴度分別為1554,357,236,236,165,95，增加了11.2倍,9.8倍,9.4倍,8.3倍,5.6倍，盡管有所增加，但與靶向原始株的血清中和抗體滴度相比，仍顯著降低4.4-16.4倍。通過以上數(shù)據(jù)，研究人員得出3個結(jié)論：第一，在測試的Omciron亞型中，BA.5擁有最強(qiáng)的免疫逃脫能力。第二，接種4針原始株mRNA疫苗并不能觸發(fā)高水平的靶向BA.5的強(qiáng)效血清中和抗體滴度（GMT滴度只有95）。曾有研究報道，血清中和抗體滴度GMT70以上才能夠阻止Dleta變異株的突破性感染。盡管阻止BA.5感染的最低血清中和抗體滴度并未檢測出來，但接種3針或4針原始株mRNA疫苗后靶向BA.5血清中和抗體滴度極低，加上BA.5的高傳播力，也解釋了當(dāng)前BA.5在世界范圍內(nèi)持續(xù)傳播的原因。第三，只有與強(qiáng)免疫逃脫能力和高傳播力的BA.5 Spike相匹配的迭代疫苗才可能減緩當(dāng)前Omicron的感染高峰，說明未來應(yīng)該接種編碼BA.5 Spike抗原 的mRNA疫苗作為加強(qiáng)針。

圖1：接種第4針原始株mRNA疫苗前后，疫苗接種人群血清中靶向各個Omicron亞型的中和抗體滴度對比
研究人員測定接種2針原始株mRNA疫苗后發(fā)生BA.1突破性感染的接種者血清中靶向BA.1,BA.2,BA.212.1,BA.3以及BA.4/5的中和抗體滴度GMTs分別是2114,1705,730,961,813,274，而接種3針原始株mRNA疫苗后發(fā)生BA.1突破性感染的接種者血清中靶向BA.1,BA.2,BA.212.1,BA.3以及BA.4/5的中和抗體滴度GMTs分別是2962,1705,730,961,813,714。也就是說，這兩種情況觸發(fā)的靶向原始株和各個Omciron亞型的中和抗體滴度幾乎接近，表明額外接種的一針原始株mRNA疫苗并沒有起到增強(qiáng)血清中抗體滴度的作用。

圖2：接種2針或3針原始株mRNA疫苗且發(fā)生BA.1突破性感染人群血清中靶向各個Omicron亞型的中和抗體滴度
相反，接種2針原始株mRNA疫苗的發(fā)生BA.1突破性感染人群和接種4針原始株mRNA疫苗人群的血清中和抗體滴度相比，靶向原始株,BA.1,BA.2,BA.212.1,BA.3,BA.4/5的血清中和抗體滴度分別增加1.4倍，4.8倍，3.1倍，4.1倍，4.9倍及3.9倍，說明與接種2針額外的原始株mRNA疫苗相比，發(fā)生BA.1突破性感染后更加能夠觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生靶向各種Omicron亞型的廣泛性中和抗體，然而，靶向BA.5的血清中和抗體滴度依然是最低的。疫苗接種人群發(fā)生BA.1突破性后能夠強(qiáng)烈觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生靶向各個Omicron亞型的廣泛性中和抗體，然而，這種增強(qiáng)作用依賴于先前的疫苗接種。與接種3針原始株mRNA疫苗的人群相比，未接種疫苗的人群發(fā)生BA.1突破性感染后不能觸發(fā)更高水平的靶向各個Omicron亞型的血清中和抗體滴度。

接種BA.5新冠二價mRNA疫苗加強(qiáng)針

2022年11月31號，Xuping Xie發(fā)現(xiàn)接種4針原始株mRNA疫苗的人群血清中靶向原始株的血清中和抗體滴度GMTs為1533,而BA.4/5,BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1分別為,95,69,62,26,22,15，與原始株相比，分別降低16.1倍,22.2倍,24.7倍,59倍,69.7倍,102倍。與BA.4/5相比，靶向BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗體滴度分別降低1.4倍,1.5倍,3.7倍,4.3倍,6.3倍。血清中靶向BA.2.75.2（26）和BQ.1.1（22）的中和抗體滴度已經(jīng)解決檢測限（22），而靶向XBB.1的中和抗體滴度（15）低于檢測限，再次證實接種4針原始株mRNA疫苗無法觸發(fā)靶向各種新型Omicron變異子代株的強(qiáng)效血清中和抗體滴度，而且，還可以看出Omicron亞型逃脫中和能力的強(qiáng)度依次為：XBB.1>BQ.1.1>BA.2.75.2>BA.4.6>BF.7>BA.4/5。接種BA.5二價mRNA疫苗加強(qiáng)針的人群血清中靶向原始株的血清中和抗體滴度GMTs為3621，BA.4/5,BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗體滴度GMTs分別為298,305,183,98,73,35，與原始株相比，分別降低12.1倍,11.9倍,19.8倍,36.9倍,49.6倍,103倍。這些數(shù)據(jù)說明盡管BA.5二價mRNA疫苗加強(qiáng)針能夠提升血清中靶向BA.4/5的血清中和抗體滴度，但血清中靶向BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗體滴度依舊很低（GMTs大概在98-35之間）。先前接種過BA.5二價mRNA疫苗加強(qiáng)針且感染過新冠病毒的人群，靶向原始株的血清中和抗體滴度GMTs為5776，靶向BA.4/5,BF.7,BA.4.6,BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1的血清中和抗體滴度分別為1558,1223,744,367,267,103，與原始株相比分別降低3.7倍,4.7倍,7.8倍,15.7倍,21.6倍,51.6倍。這與先前未發(fā)生突破性感染且接種BA.5二價mRNA疫苗加強(qiáng)針的人群相比，分別提升1.6倍,5.2倍,4.0倍,3.7倍,3.7倍,2.9倍。這些結(jié)果表明，先前的感染能夠大幅提升BA.5二價mRNA疫苗觸發(fā)的血清中和抗體的滴度和廣度，另外，在所有測試的Omicron亞型中，XBB.1展現(xiàn)出最強(qiáng)的免疫逃脫水平?？傊@些研究說明新出現(xiàn)的Omicron亞型會不斷增強(qiáng)其逃脫疫苗觸發(fā)的或先前感染觸發(fā)的血清中和的能力，BA.2.75.2,BQ.1.1,XBB.1展現(xiàn)出最強(qiáng)的免疫逃脫能力，這些新亞型有可能取代BA.5成為未來的主導(dǎo)流行株。如果BA.5二價mRNA疫苗接種人群有過新冠感染史則有助于觸發(fā)機(jī)體產(chǎn)生更高滴度和更加廣泛的血清中和抗體。

圖3：接種BA.5二價mRNA疫苗人群血清中靶向Omicron各個亞型的中和抗體滴度

總結(jié)

根據(jù)上述數(shù)據(jù)，我們可以發(fā)現(xiàn)接種4針原始株mRNA疫苗，無法觸發(fā)高水平的靶向Omicron各個亞型的中和抗體滴度；如果未接種疫苗就發(fā)生BA.1感染的人群也是如此；如果接種2針或者3針原始株mRNA疫苗后發(fā)生BA.1突破性感染，倒能夠增強(qiáng)血清中靶向各個Omicron變異株的血清中和抗體度。這說明我們熒光選擇以BA.5為抗原的mRNA迭代疫苗作為新冠mRNA疫苗加強(qiáng)針，以期激發(fā)產(chǎn)生針對Omiron各個亞型的廣譜性中和抗體。新冠感染史的人群接種BA.5二價mRNA疫苗作為加強(qiáng)針能夠提升血清中和抗體滴度和廣度?？傮w來說，未來可能出現(xiàn)的Omicron新型變異株，還需要不斷開發(fā)出匹配流行主導(dǎo)株的迭代新冠mRNA疫苗才能更好地建立免疫屏障，預(yù)防突破性感染的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

1.Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron sublineages by 4 doses of mRNA vaccine.2.Low neutralization of SARS-CoV-2 Omicron BA.2.75.2, BQ.1.1, and XBB.1 by parental mRNA vaccine or a BA.5-bivalent booster.

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