各家藥企陸續(xù)公布2022年財報，引起外界關(guān)注，也事關(guān)整個醫(yī)藥創(chuàng)新行業(yè)發(fā)展趨勢，遂本號將陸續(xù)對各家已公布財報的企業(yè)進(jìn)行闡述。對于曾經(jīng)在PD-1賽道實(shí)現(xiàn)Biotech向Biopharm轉(zhuǎn)型的優(yōu)等生，卻也遭遇禮來合作及出海失利的陰云。如何從泥沼中找到翻身的路徑，從財報分析中又有哪些值得深挖的點(diǎn)，是本文關(guān)注的重點(diǎn)。

—— 信達(dá)生物2022財報分析——

截至12月31日，這一年度信達(dá)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品收入41.39億元，較去年同期增長3.4%；研發(fā)投入26.65億元，占產(chǎn)品收入64.39%，同比增長25.77%。年內(nèi)凈虧損為21.79億元，同比下降20.1%。該下降主要由于外匯收益凈額，被持續(xù)的研發(fā)投資所部分抵銷。2022年度銷售及市場推廣開支由26.2億元減少至25.91億元。

信達(dá)生物2022年財報數(shù)據(jù)

在整體Biotech行業(yè)中，能夠?qū)崿F(xiàn)正向現(xiàn)金收入的企業(yè)鳳毛麟角，而作為“老牌”優(yōu)等生的信達(dá)生物，近年來也遭遇了Biotech向Biopharm企業(yè)轉(zhuǎn)型之后的發(fā)展困境。陷入到高度內(nèi)卷的PD-1賽道，新獲批產(chǎn)品卻難以形成重要收入支撐點(diǎn)。而同質(zhì)化的研發(fā)必然在未來激烈的市場競爭中處于不利的局面，且隨著國家對腫瘤創(chuàng)新藥分級的勢在必行，嘗試First-in-class產(chǎn)品管線布局的企業(yè)，在資本寒冬中又能獲得多少現(xiàn)金流支持？有的企業(yè)已經(jīng)開始斷臂求生：DS-8201來襲，東曜藥業(yè)終止III期，轉(zhuǎn)型CDMO，榮昌差異化適應(yīng)癥前移?；?從和鉑醫(yī)藥和基石藥業(yè)的最新公告看寒冬下的Biotech企業(yè)走勢

?—— 信達(dá)生物產(chǎn)品管線——

信達(dá)生物產(chǎn)品管線包括逾20款腫瘤和10款非腫瘤產(chǎn)品，其中包括8個商業(yè)化產(chǎn)品，3個品種在NMPA審評中，5個品種進(jìn)入3期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有約20個產(chǎn)品已進(jìn)入臨床研究。目前，公司商業(yè)化產(chǎn)品組合由六款產(chǎn)品擴(kuò)充至八款，希冉擇（雷莫西尤單抗）與睿妥（塞普替尼）均于報告期內(nèi)獲批。

腫瘤領(lǐng)域信達(dá)生物產(chǎn)品管線（來自于信達(dá)生物官網(wǎng)）

信達(dá)生物產(chǎn)品管線包括逾20款腫瘤和10款非腫瘤產(chǎn)品，其中包括8個商業(yè)化產(chǎn)品，3個品種在NMPA審評中，5個品種進(jìn)入3期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有約20個產(chǎn)品已進(jìn)入臨床研究。8款成功上市的產(chǎn)品群，置于整個Biotech行業(yè)，也算是翹楚了。但仔細(xì)來看，多為合作引進(jìn)產(chǎn)品，鮮有自主研發(fā)產(chǎn)品。而這種合作引進(jìn)的產(chǎn)品，無論是創(chuàng)新性和商業(yè)化前景，自然是打折扣的。例如，2022年3月28日，信達(dá)拿到了禮來的雷莫西尤單抗（之前譯為雷莫蘆單抗，VEGFR2單抗）、塞普替尼（RET抑制劑，之前叫LOXO-292）的中國區(qū)的銷售權(quán)，還拿到了Pirtobrutinib（BTK抑制劑）中國區(qū)銷售權(quán)的優(yōu)先談判權(quán)。信達(dá)獲得禮來商業(yè)化加持，回顧雷莫蘆單抗的多癌種探索歷程一文中對于雷莫西尤單抗這款老藥有過詳細(xì)介紹。

不知道換別名是不是想以新面目示人？但作為多年海外上市的老藥，國內(nèi)上市之后，無論是市場前景還是治療效果，都已經(jīng)打了折扣。而這種合作引進(jìn)的產(chǎn)品模式，在2023年得到了延續(xù)。

?—— 2023年信達(dá)生物新品進(jìn)度——

2023年1月6日，信達(dá)生物宣布，帕薩利司片（parsaclisib ）的新藥上市申請獲NMPA受理并納入優(yōu)先審評，用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。帕薩利司最初由Incyte公司開發(fā)，是一款高選擇性、新一代PI3Kδ抑制劑，信達(dá)生物擁有其在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。2期臨床研究結(jié)果顯示，帕薩利司單藥用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的濾泡性淋巴瘤患者，客觀緩解率（ORR）為86.9%?，31.1%的患者達(dá)到完全緩解（CR），55.7%的患者達(dá)到部分緩解（PR）。

這樣的產(chǎn)品管線布局和模式，不得不令我好奇信達(dá)生物的研發(fā)究竟是怎樣的主導(dǎo)模式，而模式肯定與研發(fā)主管有著緊密聯(lián)系。

?—— 信達(dá)生物研發(fā)高管——

2020年10月，信達(dá)官宣劉勇軍加入，并任命其為集團(tuán)總裁。加入信達(dá)生物后，劉博士將負(fù)責(zé)集團(tuán)全球研發(fā)、管線戰(zhàn)略、商務(wù)合作及國際業(yè)務(wù)等工作，向集團(tuán)創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官俞德超博士匯報。

劉勇軍，世界級的免疫學(xué)專家，他于英國伯明翰大學(xué)獲得了博士學(xué)位，并接受了博士后的訓(xùn)練。1991年，劉勇軍博士進(jìn)入業(yè)界，并先后在先靈葆雅與DNAX研究中心從事研發(fā)工作。在2002年，他出任德州大學(xué)安德森癌癥中心（UT MD Anderson Cancer Center）的免疫系主任一職，并在2011年擔(dān)任貝勒研究所（Baylor Research Institute）的副總裁與首席科學(xué)家。在加入賽諾菲前，劉勇軍博士擔(dān)任Astrazeneca/MedImmune公司的高級副總裁，全球研究部總裁。

2020年加入，2023年，我們看到的是信達(dá)生物在ADC、雙抗、CAR-T等腫瘤創(chuàng)新藥賽道多線布局，在自身免疫疾病及慢病領(lǐng)域，也有諸多布局。與恒瑞的多線布局有著異曲同工之妙。

?—— 布局ADC產(chǎn)品管線——

Claudin18.2 ADC?IBI343

信達(dá)生物管線中有兩款A(yù)DC，分別是Her2 ADC IBI 354 和?Claudin18.2 ADC?IBI343。本人比較關(guān)注的是一直追蹤的Claudin18.2靶點(diǎn)。

2022年10月1日，信達(dá)生物IBI343的臨床試驗(yàn)申請獲得NMPA受理。IBI343是信達(dá)生物內(nèi)研首款A(yù)DC，靶點(diǎn)為Claudin18.2，具有旁觀者效應(yīng)，能夠殺傷抗原低表達(dá)癌細(xì)胞。由此可見，信達(dá)生物也開始布局已經(jīng)有內(nèi)卷趨勢的claudin18.2靶點(diǎn)，且是以ADC的藥物形式。阿斯利康與康諾亞/樂普生物完成CLDN18.2 ADC許可協(xié)議，全力壓住ADC賽道、CLDN18.2丨安斯泰來兩項(xiàng)III期暴陽，顛覆胃癌治療格局已經(jīng)驗(yàn)證了，Claudin18.2絕對是未來值得重點(diǎn)布局的靶點(diǎn)，且單抗已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了胃癌的III期臨床驗(yàn)證，而趁著DS-8201春風(fēng)，在ADC賽道狂飆的阿斯利康，也積極拓展Claudin18.2 ADC 領(lǐng)域，信達(dá)生物的臨床研發(fā)速度要加快了。

?—— 布局雙抗產(chǎn)品管線——

雙抗相較于單抗，市場競爭還是處于藍(lán)海狀態(tài)。但雙抗的概念起源于1960年代，截止目前，全球上市的單抗產(chǎn)品已經(jīng)超過100款，而全球上市的雙抗，不足10款。除了技術(shù)難度外，靶點(diǎn)的選擇至關(guān)重要。盲猜丨信達(dá)CD3/Claudin18.2雙抗劍指胰腺癌，但有隱憂一文中有提到，有興趣的朋友可以移步閱讀。

而對于處在早起階段的雙抗，以及信達(dá)生物布局的CAR-T產(chǎn)品，由于都處在早期階段，值得深究的數(shù)據(jù)較少，不足以支撐起信達(dá)生物的體量。接下來，我們看下非腫瘤領(lǐng)域進(jìn)度最快的產(chǎn)品。

?—— 布局PCSK9慢病領(lǐng)域——

2022年6月13日，信達(dá)生物發(fā)布公告，國家藥品監(jiān)督管理局受理信達(dá)生物自主研發(fā)的托萊西單抗注射液（PCSK9單克隆抗體注射液，研發(fā)代碼:IBI306）的新藥上市申請。托萊西單抗的推進(jìn)速度還是非?？斓?。截至目前，IBI306 三項(xiàng)主要關(guān)鍵注冊臨床研究均已完成且均順利達(dá)到主要研究終點(diǎn)，其中 CREDIT-2 研究（治療雜合子型家族性高膽固醇血癥 [HeFH]）已于 2021 年 8 月達(dá)到臨床終點(diǎn)。信達(dá)生物計劃就遞交 IBI306 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的適應(yīng)癥上市申請與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）進(jìn)行溝通。

對于降血脂市場的覬覦，PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，是對他汀為王時代最具威脅的挑戰(zhàn)。目前已上市的PCSK9抑制劑，作為降低血脂和心血管事件風(fēng)險的二三線治療方案已經(jīng)比較可靠，但他汀類藥物憑借極其充分的臨床證據(jù)，仍是降脂治療的基石，具有不可替代的地位，這也意味著在跑贏眾多同類競爭者后，上市后，PCSK9抑制劑的重點(diǎn)市場還是作為他汀類藥物的補(bǔ)充或針對他汀不耐受患者。并且單單只看PCSK9抑制劑賽道，一眾國外大型藥企也先后布局并有產(chǎn)品獲批上市，而相較于口服他汀藥物來說，如若不能解決患者依從性問題，將導(dǎo)致整個賽道估值不如預(yù)期。

綜上，似乎各個賽道潛在的產(chǎn)品都難以支撐起信達(dá)生物的目前運(yùn)營狀態(tài)。產(chǎn)品出海能否有效拓寬市場前景，獲得現(xiàn)金加持，熬過資本寒冬，自然成為不少Biotech企業(yè)的選擇。

——2022年出海加速，卻鮮有成功者——

隨著近年來國內(nèi)資本開始從鋼筋水泥領(lǐng)域向卡脖子技術(shù)領(lǐng)域進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移，與人類生命健康息息相關(guān)的Biotech企業(yè)遂成為醫(yī)藥行業(yè)新興勢力。甚至在前沿靶點(diǎn)探索進(jìn)度上不遑多讓國際企業(yè)，從18年開始，迎來一波黃金發(fā)展期。但隨著創(chuàng)新靶點(diǎn)研發(fā)的困難及成熟靶點(diǎn)PD-1產(chǎn)品的內(nèi)卷，如何有效將過剩的產(chǎn)能變現(xiàn)，無疑是眾多Biotech企業(yè)考量的生死問題?？偛荒芏既プ鯟DMO呀，出海，無疑成為一條難而正確的選項(xiàng)。特別是我國加入ICH以后，中美雙申報也迎來出海的可行性。但截止到目前，印象中，出海成功的案例少之又少，多是失利的消息。

• 2022年5月2日，和黃醫(yī)藥宣布，美國FDA已就索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出完整回復(fù)函。FDA認(rèn)為當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國 III 期研究以及一項(xiàng)美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時于美國獲批。該完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來支持美國獲批。

• 2022年5月2日，君實(shí)生物宣布，美國FDA寄發(fā)了一封關(guān)于PD-1特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復(fù)信。回復(fù)信要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)計劃與FDA直接會面，并預(yù)計于2022年仲夏之前重新提交該BLA?；匦胖刑岬剑?strong>待完成的現(xiàn)場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻。具體現(xiàn)場核查時間將另行通知。

為何非要出海，實(shí)在是國內(nèi)的市場競爭下，大家業(yè)績都不好過。從近期各家企業(yè)公布的中期業(yè)績報告可窺一二。

• 2022年8月30日晚，君實(shí)生物披露了2022年度中期業(yè)績報告。上半年，公司實(shí)現(xiàn)收入總額約9.46億元。其中，核心產(chǎn)品PD-1特瑞普利單抗銷售收入約為2.98億元。

• 2022年8月30日晚，百濟(jì)神州披露了2022年度中期業(yè)績報告，?2022年上半年度實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品收入36.76億元，核心產(chǎn)品PD-1替雷利珠單抗銷售收入總計12.51億元。

• 2022年8月25日，信達(dá)生物公布2022年中期業(yè)績及公司進(jìn)展，2022年上半年，公司實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品銷售收入人民幣20.41億元。信達(dá)生物雖然未直接披露信迪利單抗上半年銷售情況，但根據(jù)禮來財報，2022年第1季度，信迪利單抗一季度銷售額為8500萬美元，同比下滑22%，2022年第2季度，信迪利單抗銷售額為7360萬美元，較去年同期下滑了30%。據(jù)此計算，2022年上半年信迪利單抗銷售額為1.586億美元，約合人民幣10.71億元。

由此可見，出海遭遇的困難更多，也更加考驗(yàn)產(chǎn)品的創(chuàng)新性和差異性，又回到了腫瘤創(chuàng)新藥物邁不過去的坎，沒有創(chuàng)新性的產(chǎn)品是注定會遭遇滑鐵盧的。藥品未來出海的估值反跳點(diǎn)應(yīng)該還是要聚焦于創(chuàng)新，在國外技術(shù)日趨收緊的大背景之下，疊加CDE發(fā)布的各項(xiàng)腫瘤藥指導(dǎo)原則，基本上是與FDA的節(jié)奏保持一致，排除掉政治因素的影響，共同點(diǎn)都是聚焦臨床患者的最終獲益。那不同國度的患者對于藥品市場的發(fā)展要求應(yīng)該是一致的：已經(jīng)從過往的可用到更多優(yōu)質(zhì)可選擇進(jìn)而再到全球同步享用，這時候你再去回溯信達(dá)PD-1此刻出海能否依靠中國區(qū)人群獲得FDA的成功認(rèn)可，這將是新的一個標(biāo)志性事件，F(xiàn)DA態(tài)度的反復(fù)轉(zhuǎn)變也是騎虎難下，人群信息的互相和短平快橋接試驗(yàn)等利好創(chuàng)新藥的政策到了紅利兌現(xiàn)期。早在2017年，中國就加入了ICH，對國外的依托快速審批的很多新藥都敞開了大門，那反過來，國外會否認(rèn)可我們臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，或者是否允許依托當(dāng)?shù)氐臉蚪釉囼?yàn)進(jìn)行短平快的新藥獲批，也是ICH能否真正實(shí)至名歸的驗(yàn)金石。

——結(jié)語——

資本喜好之際，企業(yè)絢爛的PPT管線就可以融資，個個都是小甜甜。久未盈利，且被套牢之際，個個都是牛夫人，哀嘆時光飛逝，美人遲暮。

對于我們身處的做藥黃金時代，寫到最后，想了好久，不知如何結(jié)尾，對于波詭云譎的未來，充滿了未知的戰(zhàn)栗感，僅以一首詩結(jié)束本文，激勵你我吧。

這是一個最好的時代，也是一個最壞的時代；

這是一個智慧的年代，這是一個愚蠢的年代；

這是一個信任的時期，這是一個懷疑的時期；

這是一個光明的季節(jié)，這是一個黑暗的季節(jié)；

這是希望之春，這是失望之冬；

人們面前應(yīng)有盡有，人們面前一無所有；

人們正踏上天堂之路，人們正走向地獄之門。

——《雙城記》狄更斯