發(fā)表期刊：nature medicine

發(fā)表時間：2023

影響因子：82.9

DOI:?10.1038/s41591-023-02424-2

研究背景

接觸環(huán)境污染，包括香煙煙霧、生物燃料以及空氣和職業(yè)污染物，是對公眾健康的主要威脅，會導致呼吸道癥狀加重或肺功能損害，從而造成全球呼吸道疾病的負擔不斷增加。呼吸道中包含了由細菌、真菌和病毒組成的微生物群落，其微生物平衡失調與各種呼吸系統疾病有關，然而呼吸道微生物生態(tài)系統的相互作用和呼吸道健康的作用機制尚不清楚。

研究方法

本研究依托2019年廣東省居民慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）流行病學調查項目，對廣東省6個城市/地區(qū)，18個社區(qū)，36個居委會，共3,800余居民進行了問卷調查、肺功能檢查、身體測量，并進行了誘導痰樣本的采集。對誘導痰樣本進行了嚴格的質控及微生物組分析，共獲取了呼吸道細菌16S rRNA基因擴增子1,651例、真菌ITS擴增719例、宏基因組1,128例。

主要結果

1、呼吸道微生物組的地理變異

在所有環(huán)境和宿主因素中，地理區(qū)域對五種類型的微生物組豐度值（細菌、真菌、宏基因組KOs功能、抗生素抗性基因和毒力因子）的變化貢獻最大，對微生物組的影響平均比吸煙高10.9倍（圖2b）。吸煙主要與細菌群落相關，而PM2.5濃度與真菌群落的相關性最強（圖2b）。居住在同一社區(qū)、同一街道、同一區(qū)與不同區(qū)的個體的微生物群具有顯著差異（圖2c）。共有25個宿主和環(huán)境因素與地區(qū)顯著相關（圖2d，P<0.05），同時，方差分解分析結果表明，菌群的地區(qū)差異可由相關宿主及環(huán)境因素所解釋（圖2d）。

2、微生物組介導暴露和健康結果

關聯分析結果表明，微生物組特征與環(huán)境暴露因素（吸煙、生物燃料、職業(yè)污染、PM2.5濃度和二手煙）、肺功能、呼吸道癥狀之間存在1393項顯著關聯性。單個細菌類群與吸煙有很強的相關性（圖3a），與非吸煙者相比，吸煙者的奇異菌屬含量最顯著，其次是放線菌屬和普氏菌屬。在暴露和健康結果中，在校正地區(qū)和人口混雜因素后，吸煙和PM2.5濃度與FEV1/FVC顯著負相關，而生物燃料、職業(yè)污染和二手煙與CAT評分顯著正相關（圖3b）。

為了測試呼吸道微生物組是否可以介導暴露因素及其相關的健康結果（正向中介，forward mediation），本研究對于這些重要的暴露-健康結果關聯，進行了雙向中介效應模型分析。結果表明，數量更多的呼吸道微生物組都參與了正向中介（n=66）（圖3c），并且在敏感性分析中，66個正向中介因素的影響對可能存在的未測量的混雜因素相對穩(wěn)健。大多數微生物組特征被推斷為介導FEV1/FVC與吸煙和PM2.5濃度之間的關聯（圖3c）。

3、微生物組與環(huán)境暴露相互作用，影響建康結果

本研究進一步探討了呼吸道微生物組與環(huán)境暴露因素之間與健康結果相關的相互作用。在所有暴露結果對中，細菌微生物群被推斷與職業(yè)污染和CAT評分相互作用，基于擴增子或宏基因組數據，職業(yè)污染與細菌PCo1（第一主成分）之間存在顯著的相互作用（圖4a）。具體而言，與其他個體相比，職業(yè)污染與細菌PCo1陽性個體的CAT評分顯著升高相關（圖4b）。在細菌種屬分類中，Neisseria是唯一具有同暴露與呼吸道癥狀具有顯著相互作用的菌屬，且其同菌群第一主成分顯著相關。在對Neisseria進行分型的兩組人群中，呼吸道癥狀評分與污染暴露之間的聯系存在明顯的差異。相對于Neisseria-low亞群，在受到污染暴露的影響下，Neisseria-high亞群的呼吸道癥狀風險增加了2.25倍（圖4b）。

與較高的呼吸道癥狀負擔相結合，職業(yè)污染與Neisseria-high亞群中所有微生物組特征的較大變化有關，尤其是真菌類群（圖4c）。職業(yè)污染暴露可能通過真菌菌群中曲霉 （Aspergillus） 豐度的增加發(fā)揮作用（圖4c）。

4、指示呼吸健康的微生物組指數

本研究開發(fā)了呼吸道微生物組健康指數（Airway Microbiome Health Index，AMHI），使用改進的腸道微生物組健康指數（GMHI）算法來適應本研究的數據集（圖5a）。該指數同時納入了呼吸道細菌和真菌的特征，評估結果表明，結合細菌分類群和真菌分類群比單獨使用任何一個分類群的性能更高（圖5b）。使用擴增子數據計算的AMHI，該數據基于22個細菌屬和63個真菌屬，與健康人群相比，所有地區(qū)，所有呼吸道疾病和一些非呼吸道疾病的疾病人群的AMHI持續(xù)下降（圖5b）。

為了驗證該指數的普適性和穩(wěn)健性，研究人員還將基于他們的研究數據計算出的AMHI指數應用到全球公共呼吸道微生物組數據集中。他們發(fā)現，在不同公共數據集的疾病人群中相對于健康人群，AMHI指數呈現一致的下降趨勢。而且，在一些研究所涉及的疾病組和健康組之間，AMHI指數的差異也是顯著的，提示該評分具有一定的普適性。

5、環(huán)境暴露與呼吸道菌群相互作用紊亂有關，類似于慢性阻塞性肺疾病

本研究將肺功能正常但經歷過至少一種暴露因素并有記錄的呼吸道癥狀（咳嗽、呼吸困難、痰或喘息，或CAT評分≥10）的個體被定義為處于COPD或COPD前的“風險”階段，從建康個體、pre-COPD個體到COPD個體的AMHI持續(xù)下降（圖6a），同時網絡圖表明，從健康的COPD前期個體到COPD個體，細菌和真菌的相互作用明顯增大。模塊分析顯示，兩個細菌-細菌和兩個真菌-真菌的相互作用模塊在所有三組中都很保守（圖6b），并COPD中發(fā)現了存在細菌和真菌互作模塊的融合。

為了確定組間交互組轉移的驅動分類群，計算了每個節(jié)點的NetMoss得分（方法）。其中，變形菌門有助于驅動建康人群到COPD前期人群菌群的網絡變化，而擬桿菌門是唯一推動COPD前期向COPD過渡的細菌（圖6c）?；诤粑兰毦驼婢膫€體化健康指數和互作網絡可能為早期慢阻肺的發(fā)生提供潛在新型標識物。

研究結論

? ? ? ?綜上所述，該研究通過大規(guī)模人群呼吸道菌群分析，揭示了環(huán)境污染暴露通過呼吸道菌群影響呼吸健康的可能方式。吸煙和較高的PM2.5濃度均與與肺功能損害相關，通過對細菌和真菌群落的影響而發(fā)揮作用?！碍h(huán)境暴露-呼吸道菌群-健康指標”的交互作用可為環(huán)境污染暴露對人體呼吸健康的影響提供潛在的菌群風險因子。本研究成功開發(fā)了一種基于微生物菌群的個性化健康指數（AMHI），AMHI隨著污染暴露、呼吸道癥狀及呼吸疾病發(fā)生同步變化，可指示個體受污染暴露所導致的潛在呼吸健康風險。與此同時，AMHI在全球公共呼吸道菌群數據中得到進一步驗證，具有普適性。研究為基于呼吸道菌群的環(huán)境污染暴露風險分層及靶向呼吸道菌群的風險預防提供了科學依據。

參考文獻

The airway microbiome mediates the interaction between environmental exposure and respiratory health in humans. nature medicine, 2023.