我國癌癥患者上千萬，淺談NK細(xì)胞在癌癥治療中的臨床應(yīng)用
專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
2022年2月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，從全國682個癌癥監(jiān)測點中遴選487個高質(zhì)量監(jiān)測點，覆蓋人口達(dá)3.8億，詳盡闡述了2016年中國癌癥疾病負(fù)擔(dān)情況。2022年中美兩國癌癥數(shù)據(jù)：中國新發(fā)癌癥人數(shù)為美國2倍，死亡人數(shù)為5倍。
總體而言，我國整體癌癥粗發(fā)病率仍持續(xù)上升，我國癌癥實際負(fù)擔(dān)沉重。
用自己的細(xì)胞來對付腫瘤，這已經(jīng)在臨床上得到應(yīng)用。近年來，免疫細(xì)胞治療已經(jīng)腫瘤臨床上的熱門領(lǐng)域，并且相關(guān)治療產(chǎn)品已經(jīng)獲批上市。不過，利用免疫細(xì)胞來治療腫瘤是一個需要持續(xù)研究的課題，近日，學(xué)者在《International Journal of Molecular Sciences》發(fā)表了綜述，進(jìn)一步總結(jié)了癌癥免疫治療和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）這一領(lǐng)域的發(fā)展概況[1]，幫助人們了解這一種細(xì)胞在癌癥治療領(lǐng)域的潛力與應(yīng)用。
1、NK細(xì)胞：殺滅腫瘤的“先鋒”
腫瘤屬于全身性疾病, 人體細(xì)胞免疫功能的破壞是腫瘤復(fù)發(fā)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的重要原因，可以說只要能夠阻止了腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，就解決了癌癥的根本問題。
目前治療腫瘤的手段主要有手術(shù)、放射療法和化學(xué)藥物治療。近幾年，隨著人類對基因技術(shù)的了解，分子靶向治療和生物治療的發(fā)展受到國內(nèi)外的高度關(guān)注和重視。將生物治療結(jié)合傳統(tǒng)治療在改善晚期腫瘤患者的生活質(zhì)量、延長生存期方面取得的顯著效果，讓很多晚期腫瘤患者看到了希望。
自然殺傷細(xì)胞(NK)免疫治療癌癥是目前腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一個非常熱門的話題，引起了科學(xué)界和制藥行業(yè)的極大興趣。
自20世紀(jì)70年代關(guān)于NK細(xì)胞的第一篇文章以來，NK細(xì)胞一直被認(rèn)為是癌癥免疫治療的理想選擇。
NK細(xì)胞的基本特性之一，是能夠“自然地”殺死腫瘤靶細(xì)胞以及病毒感染的細(xì)胞，而無需預(yù)先免疫或活化。
此外，它們還可以進(jìn)行抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)作用。最后，NK細(xì)胞還大量產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子。
2、如何獲取NK細(xì)胞？
自體來源的NK細(xì)胞：對患者進(jìn)行白細(xì)胞分離，隨后分離外周血單個核細(xì)胞(PBMC)，隨后清除T和B淋巴細(xì)胞。然后用白細(xì)胞介素(IL)-2刺激富集的NK細(xì)胞部分，從而激活效應(yīng)物的細(xì)胞毒性活性。
另一種相對容易擴(kuò)增的細(xì)胞來源是NK細(xì)胞系，如NK-92，來自于大顆粒淋巴細(xì)胞(LGL)淋巴瘤患者。后者是目前用于人類免疫治療方案的NK細(xì)胞株，已被證明不始終顯示同樣高水平的細(xì)胞毒性活性。因此，一種抗CD38的CAR-NK治療可能是一個現(xiàn)成的對抗癌癥的好選擇。
科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡時段的NK細(xì)胞狀態(tài)差異很大。相較于成人外周血NK細(xì)胞，圍產(chǎn)組織來源的NK細(xì)胞更原始，純凈度更高、干擾素表達(dá)能力更強(qiáng)，擁有更強(qiáng)的骨髓歸巢功能，同時免疫原性也更低[2]。
NK細(xì)胞在外周血單個核細(xì)胞中的比例僅占10-20%[3]，當(dāng)疾病發(fā)生時，受困于患者自身情況的影響，一些患者不適宜抽取自身外周血進(jìn)行NK細(xì)胞體外擴(kuò)增。因此，尋找新的NK細(xì)胞體外擴(kuò)增來源成為了患者的醫(yī)療所需。
3、NK細(xì)胞治療腫瘤的方式
利用NK細(xì)胞的抗腫瘤特性主要有兩種可能：(１)過接性轉(zhuǎn)移，即細(xì)胞在體外擴(kuò)張和激活，然后重新注入患者體內(nèi)，(２)利用患者自身的NK細(xì)胞，通過使用檢查點抑制劑、單克隆腫瘤特異性抗體或雙、三特異性殺傷劑來對抗其腫瘤。
在各種可能的方法中，一種似乎特別有前途的方法是使用異基因細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣NK細(xì)胞(CIML)。它們通過細(xì)胞因子IL-12、IL-15和IL-18在體外暴露12-16小時制備，這使它們具有更強(qiáng)的活性，并對持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的刺激信號有更好的反應(yīng)。
下一步，除了改善和擴(kuò)大血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效外，還需要在實體腫瘤中測試這種治療方式。在這一領(lǐng)域，晚期黑色素瘤是一個臨床需求高度未得到滿足的例子。NK細(xì)胞效應(yīng)劑可以克服黑色素瘤患者常見的NK細(xì)胞功能障礙。在小鼠異種移植模型中，CIML NK細(xì)胞似乎比常規(guī)NK細(xì)胞對移植性黑色素瘤瘤有更好的療效。
4、NK細(xì)胞治療癌癥的臨床與市場發(fā)展
近年來，已經(jīng)有許多癌癥的治療研究采用了NK細(xì)胞。截至2020年6月，NK細(xì)胞治療的臨床研究761項，主要分布在東亞196項、美國213項、北美219項。涵蓋了急性髓系白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、膽管癌等。
來源：Nature Reviews Clinical Oncology
同時，NK細(xì)胞療法也開始成為資本市場競爭的新焦點。例如，全球制藥巨頭企業(yè)賽諾菲斥資3.08億歐元加入了NK細(xì)胞療法賽道[4]，收購了開發(fā)NK細(xì)胞療法的生物技術(shù)公司Kiadis。
20年前，NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法就被認(rèn)為是晚期白血病患者的一種安全有效的治療方法。近年來，以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥治療領(lǐng)域呈指數(shù)級增長，目前已成為免疫治療創(chuàng)新的主要領(lǐng)域。未來，隨著在多個腫瘤領(lǐng)域的研究滲透，NK細(xì)胞有望給更多的患者帶來新選擇。
參考文獻(xiàn)
【1】Michel T, Ollert M, Zimmer J. A Hot Topic: Cancer Immunotherapy and Natural Killer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Jan 12;23(2):797. doi: 10.3390/ijms23020797. PMID: 35054985; PMCID: PMC8776043.
[2] Cord Blood as a Source of Natural Killer Cells.
[3] ZAMAIL,PONTIC,MIRANDOLAP,etal．NK cells and cancer [J]．Immunol，2007，178(7)：4011-4016．
[4] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020).
https://medicalxpress.com/news/2020-02-cd19-car-nk-cell-therapy-response.html
