編者按

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院衰老生物學(xué)研究所主任——大衛(wèi)·辛克萊（David A. Sinclair）教授近20年來(lái)的一系列劃時(shí)代科研成果，是人類不老革命進(jìn)程的主要催化劑之一，他本人也成為當(dāng)之無(wú)愧的抗衰老界第一“流量明星”，2014年被《時(shí)代》雜志評(píng)選為“全球最具影響力百大人物”。

他2019年出版的著作《可不可以不變老》（Lifespan: Why We Age and Why We Don’t Have To），榮登《紐約時(shí)報(bào)》和亞馬遜網(wǎng)（Amazon）的暢銷書榜，是一部帶領(lǐng)讀者進(jìn)入抗老科學(xué)最前線的寶書。

筆者精讀后，發(fā)現(xiàn)其中有很多觀點(diǎn)同時(shí)光派非常契合，于是對(duì)書中核心章節(jié)進(jìn)行梳理總結(jié)寫作本文：

從三個(gè)角度——“老化是萬(wàn)病之源”、“老年醫(yī)療的尷尬現(xiàn)狀”、“我們將如何治愈老化”出發(fā)，引述辛克萊教授鞭辟入里、振聾發(fā)聵的觀點(diǎn)，結(jié)合現(xiàn)實(shí)中印證了這些天才觀點(diǎn)的新知識(shí)新探索，解釋為什么“老化是種病，而且是可治愈的疾病”。明白了這一切之后，我們就能采取行動(dòng)積極對(duì)抗老化。

01

老化標(biāo)志與老年疾病——

“老化就是致病的最大元兇”

提到老年病，你會(huì)想到什么？心血管疾?。ǜ哐獕?、冠心病、腦出血、腦梗死）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、2型糖尿病、神經(jīng)退行性疾?。ò柎暮ＤY、帕金森?。?、癌癥……

你可曾想過(guò)，這些所有的老年病，其實(shí)都只有一個(gè)共同病因——就是老化。

以老年人的“頭號(hào)殺手”心血管疾病為例，其與年齡密切相關(guān)。甚至無(wú)需其他危險(xiǎn)因素參與，只要年齡增長(zhǎng)，心血管疾病的患病率就會(huì)自發(fā)性地顯著增加：

40-50歲時(shí)為2%，51-60歲時(shí)為3.5%，61-70歲時(shí)為7.1%，71-80歲時(shí)為13%，81-90歲時(shí)為22.3%，91-100歲時(shí)為32.5%[1]。

為什么僅僅歲數(shù)增長(zhǎng)，便帶來(lái)了疾病？數(shù)十年來(lái)，老化領(lǐng)域的研究者們都在為了回答這個(gè)問(wèn)題辛勤工作，提出過(guò)各種學(xué)說(shuō)。

2013年，一篇題為“老化標(biāo)志（The Hallmarks of Aging）”的綜述在《細(xì)胞》雜志（Cell）上發(fā)表，其中總結(jié)了9種老化標(biāo)志[2]，標(biāo)志著老化機(jī)制研究進(jìn)入了一個(gè)全新時(shí)代：

①DNA損傷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性

②防護(hù)染色體末端結(jié)構(gòu)的端粒損傷

③控制基因開(kāi)關(guān)的表觀基因體發(fā)生改變

④失去維持健康蛋白質(zhì)的能力，即喪失蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)能力

⑤新陳代謝變化引發(fā)營(yíng)養(yǎng)攝取失調(diào)

⑥線粒體功能失調(diào)

⑦衰老細(xì)胞累積導(dǎo)致炎癥反應(yīng)損傷健康細(xì)胞

⑧干細(xì)胞耗竭

⑨細(xì)胞間通訊改變，產(chǎn)生炎癥因子

圖注：老化標(biāo)志[2]

隨著對(duì)老年病的研究不斷深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：所有老年病的發(fā)病機(jī)制都可回歸到老化標(biāo)志。

比如剛才說(shuō)過(guò)的心血管疾病，其中最常見(jiàn)的是冠心?。ㄈQ：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病），近些年來(lái)一直都是許多國(guó)家成年人的首位死因[3]。它的病理是供給心臟氧和養(yǎng)料的冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，造成動(dòng)脈狹窄，從而引發(fā)心絞痛或急性心肌梗死。

而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的“萬(wàn)惡之源”就是老化標(biāo)志——基因組DNA損傷、端粒損傷、線粒體DNA損傷，這些損傷累積使血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老，誘發(fā)慢性炎癥，粥樣硬化便由此產(chǎn)生[4,5]。

圖注：慢性炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化最主要的機(jī)制

此外，老年病之間絕非孤立，而是依靠老化標(biāo)志緊密聯(lián)系。2型糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病人極易伴發(fā)冠心病。

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制同樣能回歸到老化標(biāo)志：分泌胰島素的胰島細(xì)胞表觀遺傳改變?cè)斐梢葝u素分泌障礙[6,7]，加之營(yíng)養(yǎng)攝取失調(diào)和線粒體功能障礙所導(dǎo)致的胰島素抵抗[8,9]。胰島素抵抗不但引發(fā)代謝綜合征（糖尿病前期）或2型糖尿病，還同時(shí)加重血管的慢性炎癥，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性疾病[10,11]。

再舉一個(gè)例子——流行病學(xué)調(diào)查顯示：65歲以后，癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和癌癥相關(guān)死亡率都會(huì)明顯上升[12]。在書中，辛克萊教授轉(zhuǎn)述了一種經(jīng)典的理論來(lái)解釋這個(gè)現(xiàn)象，隨著年齡增長(zhǎng)，我們長(zhǎng)期暴露于致癌的環(huán)境因素中不斷誘發(fā)DNA損傷，隨后的DNA修復(fù)過(guò)程又可能伴隨表觀遺傳體的改變，這被稱為老化誘發(fā)腫瘤形成（geroncogenesis）。

2020年8月19日發(fā)表在《自然》雜志（Nature）上的研究給了我們一個(gè)更駭人的答案：老化自身就會(huì)致癌和促癌——代謝失調(diào)使得甲基丙二酸這種代謝副產(chǎn)物不斷累積，賦予癌細(xì)胞存活、侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[13]。

沒(méi)錯(cuò)，老化是致病致死的最大元兇。

02

老年醫(yī)療的尷尬現(xiàn)狀——

“打地鼠醫(yī)學(xué)”與“人不會(huì)老死”

明白了老化的危險(xiǎn)性之后，我們的現(xiàn)代醫(yī)療是如何去對(duì)抗老化的呢？

先試想并記住一個(gè)場(chǎng)景，你是一位平時(shí)健康沒(méi)有任何疾病的耄耋老人，某個(gè)晚上洗澡時(shí)滑倒，一切噩夢(mèng)由此開(kāi)始：滑倒造成股骨頸骨折，先到骨科就診；臥床數(shù)日之后突發(fā)肺血栓栓塞，沒(méi)有別的其他原因，一切都是老化所致，這是呼吸內(nèi)科看的?。环窝ㄋㄈl(fā)了心臟衰竭，這是心內(nèi)科看的?。恢委熯^(guò)程中，又并發(fā)消化道潰瘍、肺部感染、褥瘡、尿道感染……醫(yī)院不同的科室被牽涉到這個(gè)惡性循環(huán)之中……

頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳的“打地鼠醫(yī)學(xué)”

百年來(lái)，我們的醫(yī)療都處于一種阻擋住一個(gè)疾病，然后提防著下一個(gè)要出現(xiàn)的疾病的“打地鼠”模式。

不幸的是，我們的醫(yī)學(xué)無(wú)論診療都還在走向更專科化、更精細(xì)化。

人類不是沒(méi)有從中吃到過(guò)苦頭，比如有一種叫做淀粉樣變（amyloidosis）的老年疾病，這是一種好發(fā)于55-65歲老年人的疾病，老化造成蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在各種組織中沉積——在腎臟引起腎病綜合征，在心臟引起限制型心肌病，在大腦可引起阿爾茨海默癥；腸道、胰腺、舌頭、骨頭、血液、眼睛、皮膚、肌肉……無(wú)孔不入[14]。

這種疾病最早出現(xiàn)在17世紀(jì)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)之中，但直到1970年代，才開(kāi)始發(fā)現(xiàn)不同器官表現(xiàn)背后的共同病理特征。研究的滯后使得淀粉樣變至今仍是一種靠“打地鼠”治療的疑難雜癥。

人是一個(gè)整體，疾病過(guò)程中沒(méi)有任何一個(gè)器官、組織能夠獨(dú)善其身。把老化視作一種疾病，它在影響的也是全局。

“人不會(huì)老死”——

只管人老化的病，卻不管老化的人：

我們?cè)倩氐介_(kāi)始的那個(gè)場(chǎng)景，反思一下為什么你會(huì)比年輕時(shí)候容易跌倒，為什么平時(shí)無(wú)病無(wú)災(zāi)，一場(chǎng)明明不重的跌倒后卻發(fā)生了嚴(yán)重的骨折，然后引發(fā)了一場(chǎng)悲劇？再回溯一些日常的生活，好像上了年紀(jì)之后確實(shí)耳不聰眼不明，記憶變差思維也變慢了……

你有病嗎？沒(méi)有。因?yàn)樯厦嬲f(shuō)的這些都是人“正常老化的表現(xiàn)”，是一種“自然現(xiàn)象”。不會(huì)出現(xiàn)在現(xiàn)有的任何一個(gè)疾病診斷分類里。

“人不會(huì)老死，沒(méi)人會(huì)認(rèn)為單純的老化是一種疾病。”

這種可悲的狀況終于在近些年得到了一些改善：不到十年間，老年醫(yī)學(xué)界開(kāi)始逐步引入一個(gè)叫做老年衰弱癥（frailty）的概念，老化之后生理功能和認(rèn)知功能不斷下降，衰弱的老年人對(duì)急性疾病和創(chuàng)傷等應(yīng)激性因素的適應(yīng)能力變差，各種不良結(jié)局（手術(shù)并發(fā)癥、跌倒、骨折、入住療養(yǎng)機(jī)構(gòu)照護(hù)、失能、死亡等）的風(fēng)險(xiǎn)大幅提高[15]。

早期識(shí)別和干預(yù)老年衰弱癥，對(duì)提高老年人的生存質(zhì)量十分重要?！袄夏晁ト醢Y”這個(gè)概念的出現(xiàn)，絕對(duì)是辛克萊教授所致力推行的“正確認(rèn)識(shí)老化”的重要一步。

03

治愈老化的未來(lái)——“光榮的戰(zhàn)役”

發(fā)現(xiàn)老化是一切老年疾病的根源，并將老化本身看作一種疾病，意味著我們能像治療其他疾病，像對(duì)待感冒一樣，去治療和預(yù)防老化。

深入研究老化標(biāo)志，

為老年疾病治療提供新方法：

“事實(shí)勝于雄辯”。下面要講的這段疾病治療變遷史就是老化標(biāo)志研究應(yīng)用取得成功的最好證明：

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一種好發(fā)于60歲以上老年人的肺病[16]，隨著不明原因的肺部纖維化不斷進(jìn)展，病人先是咳嗽，活動(dòng)之后開(kāi)始?xì)獯?；然后呼吸困難的現(xiàn)象越來(lái)越嚴(yán)重，就算平躺不動(dòng)也喘不上氣[17]，手指會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)期缺氧而膨大形成“杵狀指”。

圖注：嚴(yán)重纖維化而喪失功能的“蜂窩肺”與長(zhǎng)期缺氧導(dǎo)致的“杵狀指”

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探明這個(gè)病之初，是把它當(dāng)做風(fēng)濕免疫病的一種，使用糖皮質(zhì)激素來(lái)治療，收效甚微，還可能起著副作用，于是激素療法被棄之不用了。

而后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）會(huì)促進(jìn)纖維化進(jìn)展，于是使用抗TGF-β的藥物吡非尼酮來(lái)治療，這也是現(xiàn)在的一線療法。可是吡非尼酮的治療只能延緩進(jìn)展，無(wú)法達(dá)到徹底治愈[18]。

近十年來(lái)，好像終于出現(xiàn)了一絲治愈IPF的希望曙光——科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)25%的IPF患者存在TERT等端粒酶基因突變，造成端粒縮短，可能是致病的根源[19]。如我們之前報(bào)道過(guò)的前沿快訊（前沿快訊：“一針年輕20歲”且無(wú)副作用的基因療法又來(lái)了?。┯醒芯空呤褂孟傧嚓P(guān)病毒載體（AAV）搭載TERT基因注射到小鼠體內(nèi)，延長(zhǎng)了端粒，治愈和預(yù)防特發(fā)性肺纖維化[20]。

以此作例，對(duì)老化標(biāo)志不斷深入的研究，終將指引我們攻克各種老年疾病。

針對(duì)老化標(biāo)志的抗衰老，

努力幫助我們走向成功老化：

現(xiàn)在我們抗衰老最核心的目的真的是千秋萬(wàn)代，永生不老嗎？不是的，至少我可以說(shuō)大多數(shù)人不是的。

我們大多數(shù)人抗衰老的目標(biāo)是“無(wú)疾而終，壽終正寢”——不患上任何折磨人的慢性疾病，并且在老年時(shí)身體和認(rèn)知功能都維持較好的水平（即不患上老年衰弱癥），這便是成功老化（successful aging）[21]，我們追求在成功老化保證健康期（healthspan）的基礎(chǔ)上再盡量去延長(zhǎng)一些壽命（lifespan）。

“可不可以不變老？”所謂的“變老”絕非單純的數(shù)字累積，而是所附帶的疾病、失能、痛苦……“可不可以不變老？”當(dāng)然可以！

向大眾介紹老化標(biāo)志的最新研究、推薦針對(duì)老化標(biāo)志的抗老方法，是時(shí)光派一直堅(jiān)持在做的事業(yè)。辛克萊教授在盤點(diǎn)了老化標(biāo)志研究歷程后，也在書中寫道：

“老化這種病是可以醫(yī)治的?！?/p>

“我們將自死亡解脫并被賜予不朽，如同成熟的瓜擺脫藤蔓的束縛。”

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

辛克萊教授稱自己“把老化稱為一種疾病”的觀點(diǎn)徹底悖離了人類健康與福祉的主流觀點(diǎn)，而使醫(yī)學(xué)界打破舊知、重新認(rèn)可這個(gè)觀點(diǎn)的過(guò)程是他在打的一場(chǎng)美好的仗。

在書中，他把自己的工作，同發(fā)現(xiàn)洗手后能夠降低產(chǎn)褥熱的發(fā)生、被醫(yī)院當(dāng)做天方夜譚而掃地出門的比利時(shí)婦產(chǎn)科醫(yī)生Ignaz Semmelweis做比。Ignaz的發(fā)現(xiàn)最終促成了現(xiàn)代外科無(wú)菌術(shù)的誕生，本人也被追封為“醫(yī)院感染控制之父”。辛克萊教授顯然會(huì)比他幸運(yùn)一些。

本文寫作的目的是“為辛克萊天才的預(yù)見(jiàn)增添更多證據(jù)”，把筆者從書中受到的啟發(fā)再傳遞給大家，豐富我們對(duì)老化理論和抗衰老實(shí)踐的認(rèn)識(shí)。積蓄了這些力量之后，我們面對(duì)老化、戰(zhàn)勝老化時(shí)將更有底氣。

最后，祝福走在抗衰老路上同老化作戰(zhàn)的大家，旗開(kāi)得勝，健康長(zhǎng)壽。

—— TIMEPIE ——

這里是只做最硬核續(xù)命學(xué)研究的時(shí)光派，專注“長(zhǎng)壽科技”科普。日以繼夜翻閱文獻(xiàn)撰稿只為給你帶來(lái)最新、最全前沿抗衰資訊，歡迎評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)和疑惑；日更動(dòng)力源自你的關(guān)注與分享，抗衰路上與你并肩同行！