寫在前面：

1） 細胞免疫的作用：抗腫瘤免疫、抗病毒免疫、抗細胞內寄生菌免疫、Ⅳ型超敏反應、移植排斥?？傊灰巧婕暗桨麅让庖呔鶎儆诩毎庖?。

2） T細胞介導的適應性免疫即細胞免疫，是一個連續(xù)的過程，分為三個階段（均是重點）：

? T細胞對抗原的特異性識別

? T細胞活化、增殖和分化

? 效應T細胞的產(chǎn)生及效應階段

3） 在胸腺中發(fā)育成熟的T細胞遷入外周免疫器官，并在體內再循環(huán)。初始T細胞借其TCR與APC表面的pMHC特異性結合，在共刺激信號及細胞因子的作用下活化、增殖，進而分化為效應T細胞，發(fā)揮免疫作用。

1、 T細胞對抗原的識別

初始T細胞的TCR與APC提呈的pMHC特異性結合的過程稱為抗原識別。這是T細胞活化的第一步，遵循MHC限制性（決定了任何T細胞僅識別由同一個體APC提呈的pMHC）。

1） T細胞與APC的非特異性結合——為T細胞和抗原肽提供選擇

從各器官組織攝取抗原并加工和表達pMHC的APC進入外周免疫器官，與定居于胸腺依賴區(qū)的初始T細胞相遇，兩者通過表面的黏附分子對發(fā)生短暫的可逆性結合。未能特異性識別相應抗原的T細胞與APC分離，仍定居于胸腺依賴區(qū)或進入淋巴細胞再循環(huán)。能特異性識別pMHC的T細胞則進入特異性結合階段。

黏附分子：LFA-1、CD2（LFA-2）表達于T細胞；ICAM-1、LFA-3表達于APC。

2） T細胞與APC的特異性結合

TCR特異性識別相應的pMHC后，LFA-1構象改變，增強與ICAM-1的親和力，從而穩(wěn)定并延長T細胞與APC間結合的時間。

此時，T細胞與APC的結合面主動形成一種稱為免疫突觸的特殊結構。形成初期，TCR-pMHC分散在周圍，然后向中央靠攏，最終形成以一組中央為TCR-pMHC，外圍為CD80/86-CD28等共刺激分子對、最外圍為LFA-1-ICAM-1等黏附分子對形成的免疫突觸。免疫突觸作用：①增強T細胞與APC的結合②促進T細胞信號傳導分子的相互作用。

T細胞共受體CD4/8分別識別并結合APC表面的MHCⅡ類分子和MHCⅠ類分子，增強TCR與pMHC結合的親和力和TCR傳導。

2、 T細胞的活化、增殖和分化

? T細胞的完全活化依賴于抗原刺激信號、共刺激信號和細胞因子作用。T細胞活化是其增殖分化的基礎。

1） 活化第一信號——抗原刺激信號

APC將pMHC提呈給T細胞，TCR特異性識別結合在MHC分子槽中的抗原肽，導致CD3與共受體CD4/8的胞漿段相互作用，激活與胞漿段尾部相連的蛋白酪氨酸激酶，使CD3胞漿區(qū)ITAM中的酪氨酸磷酸化，啟動激酶活化的信號轉導分子級聯(lián)反應，最終使得T細胞初步活化。這是T細胞活化的第一信號（抗原刺激信號）。同時與T細胞接觸的APC也被活化，并上調共刺激分子等活化相關分子的表達。

2） 活化第二信號——共刺激信號

T細胞與APC細胞表面多對共刺激分子（如CD28、CTLA-4和CD80、CD86, ICOS和ICOSL,CD40和CD40L,PD-1和PD-LI）相互作用產(chǎn)生T細胞活化所需的第二信號（共刺激信號）,導致T細胞完全活化?；罨疶細胞誘導性表達一系列細胞因子和細胞因子受體，而活化的APC 也產(chǎn)生多種細胞因子，這些均為T細胞增殖和分化奠定基礎。如缺乏共刺激信號，第一信號非但不能有效激活特異性工細胞，反而導致T細胞失能。

根據(jù)效應不同，可將共刺激分子分為正性共刺激分子和負性共刺激分子（共抑制分子）。CD28是最重要的共刺激分子，其主要作用是促進IL-2基因轉錄和穩(wěn)定IL-2mRNA，從而有效促進IL-2合成。

CTLA-4是重要的共抑制分子。CTLA-4在T細胞活化后誘導性表達，與CD80/86親和力大于CD28，可競爭抑制CD28的作用并啟動抑制信號。二者相互作用實現(xiàn)了免疫應答的有效啟動、適度效應和適時終止。

3） 細胞因子促進細胞增殖、分化

IL-1和IL-2對T細胞增殖至關重要。缺乏細胞因子將導致T細胞活化后凋亡。

? 增殖、分化

1） CD4+T細胞的分化

Th0經(jīng)活化后發(fā)生增殖和分化。Th0受不同細胞因子的調控向不同方向分化，介導不同的免疫應答類型。

IL-12和IFN-γ等可誘導Th0向Th1分化——Th1主要介導細胞免疫應答。

IL-4等可誘導Th0向Th2分化——Th2主要介導體液免疫應答。

TGF-β和IL-2可誘導Th0向Treg分化——負性免疫調節(jié)作用；維持自身免疫耐受。

經(jīng)DC活化的CD4+T細胞表達ICOS,活化B細胞通過表面ICOSL與之結合誘導其進一步分化為Tfh，在趨化因子作用下遷入淋巴濾泡，在B細胞分化為漿細胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉換中發(fā)揮重要作用。

IL-6、IL-1β和IL-23則在誘導人Th0向Th17分化過程中發(fā)揮關鍵作用——固有免疫

2） CD8+T細胞的分化

兩種方式：

第一種方式為Th細胞依賴性的。當靶細胞不表達共刺激分子，不能有效激活初始CD8+T細胞，需要APC和Th的輔助。胞內病毒抗原和腫瘤抗原以及同種異體MHC抗原以可溶性抗原的形式被APC攝取，可在細胞內分別與MHCI類分子和MHCⅡ類分子結合形成復合物，表達于APC細胞表面。pMHCⅡ結合TCR后，激活Th;而pMHCI結合TCR后，活化CD8+T細胞。CD8+T細胞在pMHCⅠ的特異性活化信號和Th細胞釋放的細胞因子共同作用下，增殖分化為CTL。

第二種方式為Th細胞非依賴性的。高表達共刺激分子的病毒感染DC,可不依賴Th細胞輔助而直接刺激CD8+T細胞產(chǎn)生IL-2，誘導CD8+T細胞增殖分化為CTL。

3、 T細胞的免疫效應和轉歸

CD4+T細胞

1） Th1

Th1的效應主要有兩種：一是通過直接接觸誘導CTL分化；二是通過釋放的細胞因子募集和活化單核巨噬細胞和淋巴細胞，誘導細胞免疫反應，又稱為單個核細胞浸潤為主的炎癥反應（遲發(fā)型超敏反應）

l? Th1對巨噬細胞的作用 Th1可通過活化巨噬細胞及釋放各種活性因子增強巨噬細胞清除胞內寄生病原體的能力。

①??? 活化巨噬細胞：Th1通過表達CD40L和分泌IFN-γ，向巨噬細胞提供活化信號；而活化的巨噬細胞也可通過上調CD80、CD86和MHCⅡ類分子和分泌IL-12，進一步增強Th1的效應。

②??? 誘生并募集巨噬細胞：Th1產(chǎn)生IL-3和GM-CSF（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子）,促進骨髓造血干細胞分化為單核細胞。Th1產(chǎn)生TNF-a和MCP-1，可分別誘導血管內皮細胞高表達黏附分子，促進單核細胞和淋巴細胞黏附于血管內皮細胞；繼而穿越血管壁趨化到局部組織。

l? Th1對淋巴細胞的作用Th1產(chǎn)生IL-2，可促進Th1、Th2、CTL和NK等細胞的活化和增殖，從而放大免疫效應。Th1分泌的IFN-γ可促進B細胞產(chǎn)生IgG，增強調理吞噬作用。

l? Th1對中性粒細胞的作用Th1產(chǎn)生的淋巴毒素即TNF-β和TNF-a,可活化中性粒細胞，促進其殺傷病原體。

2） Th2

l? 輔助體液免疫應答Th2通過直接接觸輔助B細胞活化，還通過產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，促進B細胞的增殖和分化為漿細胞，產(chǎn)生抗體。

l? 參與超敏反應性炎癥Th2分泌IL-5激活肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性細胞，參與超敏反應的發(fā)生和抗寄生蟲感染。

3） Th17

Th17的主要功能是通過誘導中性粒細胞為主的炎癥反應，吞噬和殺傷細菌和真菌，以及維持消化道等上皮免疫屏障的完整性，在固有免疫中發(fā)揮重要作用。自身免疫病。

4） Tfh

①??? 促進生發(fā)中心發(fā)育和漿細胞形成

②??? 參與抗體類別轉換

③??? 調節(jié)Tm

④??? 功能過強引發(fā)抗體介導的自身免疫??；功能缺陷導致生發(fā)中心形成障礙。

5） Treg? 負性調控

CD8+T細胞

??CTL可高效、特異殺傷感染胞內寄生菌的細胞、腫瘤細胞，而不損傷正常細胞。

CTL殺傷靶細胞的過程

l? 效-靶細胞結合CTL高表達黏附分子（如LFA-1、CD2）,可有效結合表達相應配體（如ICAM-1、LFA-3）的靶細胞。TCR識別靶細胞提呈的pMHCⅠ類分子后形成免疫突觸，使CTL分泌的效應分子在局部形成很高的濃度從而選擇性殺傷所接觸的爬細胞，而不影響鄰近的正常細胞。

l? CTL的極化 CTL識別把細胞表面pMHCⅠ類分子后，TCR和共受體向效-靶細胞接觸部位聚集，導致CTL內某些細胞器的極化。

l? 致死性攻擊? 兩條途徑：

①??? 穿孔素/顆粒酶途徑

穿孔素和顆粒酶均貯存于胞漿顆粒。穿孔素類似于補體C9,單體可插入靶細胞膜，在Ca2+作用下，多個穿孔素聚合成孔道，使顆粒酶迅速進入細胞。

顆粒酶是一類絲氨酸蛋白酶，進入靶細胞后通過激活調亡相關的酶系統(tǒng)而誘導靶細胞凋亡。

②??? 死亡受體途徑

CTL可表達膜型FasL 或分泌TNF-α分別與靶細胞表面的Fas和TNF受體結合，誘導靶細胞凋亡。

4、T細胞介導免疫應答的生物學意義

1）抗感染

2）抗腫瘤

3）遲發(fā)型超敏反應

4）免疫調節(jié)

5、活化T細胞的轉歸

發(fā)揮效應作用后，效應T細胞需要被清除，僅僅留下少量Tm。

1） 效應T細胞的清除

Treg的負性調控

活化誘導的細胞死亡 自發(fā) 活化T細胞Fas表達增多，最終被凋亡。清除自身免疫性T細胞克隆。

2） Tm形成

表型為CD45RA-CD45RO+。更易激活，活化時對共刺激信號依賴程度較低，分泌更多細胞因子且對細胞因子作用更敏感。