高通量虛擬篩選技術是一種基于高通量實驗技術開展的高效篩選方法，能夠極大提高樣品處理和分析的速度和精度，成為眾多領域的重要工具。由于傳統(tǒng)實驗室藥物發(fā)現(xiàn)成本高、效率低，迫切需要一種虛擬藥物篩選模型，對海量化合物進行高通量篩選。

應新老客戶的需求，特舉辦“計算機輔助高通量虛擬篩選” 專題線上培訓班，本次培訓主辦方為北京軟研國際信息技術研究院，承辦方為互動派（北京）教育科技有限公司，具體相關事宜通知如下：

一、 會議時間：

專題一：高通量虛擬篩選技術及在中藥/天然產(chǎn)物挖掘藥效分子中的應用專題?

2023年10月13日-10月15日? 在線直播（授課3天）

2023年10月21日-10月22日? 在線直播（授課2天）

二、 會議簡介：

1、專題一課程深入學習與了解基于靶標蛋白結(jié)構(gòu)高通量藥物虛擬篩選的基本框架與邏輯，同時掌握國際主流計算機輔助藥物設計軟件的使用，讓學員能更好的應對中藥單體/中藥復方/天然產(chǎn)物的活性分子搜尋，挖掘出超越已有知識的先導化合物，探求新的研究思路和尋找新的潛在藥效物質(zhì)基礎機制，更好的服務于自身的科學研究和探索的過程中。

三、 會議講師：

專題一講師：副教授，留美博士后，長期從事基于人工智能藥物設計以及生物大分子模擬在中藥先導化合物及中藥復方藥理學的研究，在該領域積累了較為豐富的經(jīng)驗。主持或參與國家級、省部級課題多項，現(xiàn)為中國藥理學會網(wǎng)絡藥理學專業(yè)委員會委員，并任《中草藥》《中藥新藥與臨床藥理》《天然產(chǎn)物研究與開發(fā)》等中藥類卓越期刊審稿專家。

四、會議大綱

? ? ?專題一：高通量虛擬篩選技術與中藥/天然產(chǎn)物挖掘藥效分子專題

第一天? 上午

1.篩選策略基本原理及流程 ：

1.運用全新篩選策略快速發(fā)現(xiàn)新藥先導化合物

1.1全新篩選策略的基本原理

1.1.1基于藥效團模型的虛擬篩選方法

1.1.2基于分子對接的虛擬篩選方法

1.1.3全新先導化合物的篩選方法

1.2全新篩選策略全新方法-用于先導化合物的快速發(fā)現(xiàn)

2.中藥單體化合物數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建：

2..1二維數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建和轉(zhuǎn)換

2.2三維數(shù)據(jù)庫的生成

2.3三維數(shù)據(jù)庫的加氫加電荷和能量優(yōu)化

2.4三維數(shù)據(jù)庫的多構(gòu)象生成

2.5三維數(shù)據(jù)庫的描述符計算

2.6三維數(shù)據(jù)庫的類藥性篩選

實例講解與練習：

（1）從中藥資源數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蓮花清瘟膠囊的中藥單體數(shù)據(jù)

（2）從中藥資源數(shù)據(jù)庫構(gòu)建復方丹參滴丸的中藥單體數(shù)據(jù)

（3）使用ChemiDraw繪制化合物結(jié)構(gòu)、Chem3D進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化

第一天??下午

3.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）的使用方法：?

3.1 ? 靶點晶體結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫檢索和選取

3.2 ? 靶點蛋白的結(jié)構(gòu)類型和序列分析

3.3 ? 靶點蛋白的下載和預處理

3.4 ? 靶點蛋白的三維結(jié)構(gòu)分析

3.5 ? 靶點蛋白的活性位點表征

實例講解與練習：

(1) 新冠病毒Mpro蛋白酶為靶點的蛋白結(jié)構(gòu)獲取活性位點表征

(2) 埃博拉病毒跨膜糖蛋白三聚體為靶點的蛋白結(jié)構(gòu)獲取和活性位點表征

4.蛋白質(zhì)同源建?；A：

4.1 ? 同源建模介紹

4.2 ? 同源建模的方法

4.2.1 ? 靶點蛋白的序列選取

4.2.2 ? 蛋白序列的相似性搜索和比對

4.2.3 ? 蛋白模板的選擇

4.2.4 ? 蛋白模型三維結(jié)構(gòu)構(gòu)建

4.2.5 ? 蛋白模型的驗證

4.2.6 ? 蛋白模型的優(yōu)化

4.2.7 ? 蛋白模型活性位點的表征

實例講解與練習：

（1）新冠病毒Mpro蛋白酶為靶點的同源建模

第二天? 上午

5.蛋白質(zhì)同源建模進階（一） ：

5.基于蛋白序列構(gòu)建同源蛋白模型（MODELER）

5.1 ? 模板的識別

5.2 ? 將目標序列與模板序列進行重新比對

5.3 ? 使用 MODELER 構(gòu)建目標序列的 ? 3D 模型

5.4 ? 模型評估

實例講解與練習：

（1）胞外淀粉酶的同源模建過程

（2）人鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（hSGLT2）同源建模

（3）新冠病毒跨膜蛋白酶絲氨酸2 (TMPRSS2)的同源建模

6.蛋白質(zhì)同源建模進階（二）：

6.基于蛋白序列構(gòu)建同源跨膜蛋白模型

6.1 ? 預測蛋白的跨膜區(qū)

6.2 ? 將目標序列與模板序列進行比對

6.3 ? 構(gòu)建目標序列的3D同源模型

6.4 ? 給模型添加隱性生物膜結(jié)構(gòu)

6.5 ? 調(diào)整膜的位置

實例講解與練習：

（1）構(gòu)建beta-1腎上腺素受體的同源模型并進行加膜處理

（2）人鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（hSGLT2）的同源建模及加膜處理

第二天??下午

7.分子對接技術實踐一 ：

7.最快的分子對接技術

7.1 ? 準備體系

7.2 ? 在受體空腔中尋找結(jié)合位點

7.3 ? 在指定位置尋找結(jié)合位點

7.4 ? 修改活性部位球體半徑

7.5 ? 執(zhí)行分子對接計算

7.6 ? 分析分子對接結(jié)果

實例講解與練習：

（1）將一組配體分子對接到胸苷激酶（thymidine kinase）

（2）基于新冠病毒Mpro蛋白酶的LibDock快速分子對接演練

第三天??上午

8.分子對接技術實踐二 ：

8.精準分子對接技術

8.1 ? 準備對接體系

8.2 ? 運行 CDKCKER

8.3? CDOCKER 結(jié)果分析

8.4? 計算對接結(jié)果的 ? RMSD 值

實例講解與練習：

（1）將布洛芬配體分子對接回原COX-1 受體的結(jié)合位點中

（2）基于新冠病毒Mpro蛋白酶的CDOCKER分子對接演練

9.分子對接技術實踐三：

9.全柔性受體-配體對接技術

9.1 ? 準備對接的分子體系

9.2 ? 執(zhí)行分子對接計算

9.3 ? 分析對接結(jié)果

9.4 ? 計算對接結(jié)果的RMSD值

實例講解與練習：將1fk9中結(jié)合的配體對接到1s1x

第三天??下午

10.蛋白-蛋白分子對接：

10.1 ZDOCK 的原理與參數(shù)設置

10.2 分析 ZDOCK 結(jié)果

10.3 利用 RDOCK 優(yōu)化對接構(gòu)型

10.4 使用 RMSD 分析結(jié)合界面的氨基酸

實例講解與練習：

選用牛β-胰島素作為受體蛋白，胰島素抑制劑 CMTI-I作為配體蛋白，進行分子對接實操

11.反向分子對接技術：

11.反向分子對接原理及應用介紹

11.1 ? PharmaDB本地預測技術講解

11.2 ? XDock本地預測技術講解

11.3 ? Pharmapper在線預測講解

實例講解與練習：以土貝母皂苷甲-抗腫瘤作用靶點挖掘為例

第四天? 上午

12.高通量藥物虛擬篩選研究策略之一：

12.高通量虛擬篩選案例實操

12.1 ? 進行l(wèi)ibdock與CDOCKER的聯(lián)合使用訓練

12.2 ? 靶標與命中分子的互作分析及繪制

案例分析與實操講解：

（1）以辣椒素受體TRPV1作為靶標，實現(xiàn)中藥藥效分子高通量虛擬篩選。

（2）以埃博拉病毒跨膜糖蛋白三聚體作為靶標，實現(xiàn)中藥藥效分子高通量虛擬篩選。

第四天??下午

13.高通量藥物虛擬篩選研究策略之二：

13.1 ? Glide-Dock實操的基礎使用方法簡介

13.2 ? 配體小分子構(gòu)象、能量優(yōu)化方法

13.3 ? 受體蛋白進行預處理與結(jié)構(gòu)優(yōu)化

13.4 ? 基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選

實例講解與練習：

（1）以PDB編號為1FJS的蛋白結(jié)構(gòu)中的共結(jié)晶配體進行實操

14.候選化合物的ADMET預測、細胞毒性預測：

14.1 ? 運行 ADMET 性質(zhì)計算流程

14.2 ? 運行 毒性預測流程

實例講解與練習：

（1）20個丙酮酸鹽激酶抑制劑的類藥性預測

（2）自行構(gòu)建蓮花清瘟膠囊的單體數(shù)據(jù)庫的類藥性預測

（3）自行復方丹參滴丸的單體數(shù)據(jù)庫的類藥性預測

第五天? 上午

15.高通量藥物虛擬篩選研究策略之三-（自動化流程設計）:

15.1基于Schrodinger軟件體系架構(gòu)自動化流程設計實戰(zhàn)

15.2 ? MM-GBSA的原理講解與實操演練

實例講解與練習：新冠病毒的表面刺突糖蛋白S蛋白（PDB ID-6VSB）高通量虛擬篩選實操，三輪分子對接大規(guī)模篩選的化合物庫（高通量-標準精度-高精度）。

16.靶標蛋白的虛擬氨基酸突變技術：

16.1 ? 單點虛擬氨基酸突變提高酶與底物的親和力

16.2 ? 多點氨基酸同時突變提高酶與底物的親和力

16.3 ? 虛擬氨基酸突變提高熱穩(wěn)定性

16.4 ? 預測提高熱穩(wěn)定性的最佳氨基酸突變組合

實例講解與練習：人周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）與抑制劑staurosporine的復合物結(jié)構(gòu)1AQ1為例。

第五天??下午

17. 分子動力學模擬：

17.1 ? 初始結(jié)構(gòu)檢查及預處理

17.2 ? 給模擬體系賦力場參數(shù)

17.3 ? 考慮溶劑效應

17.4 ? 初始結(jié)構(gòu)能量最小化

17.5 ? 動力學模擬（包括升溫、平衡、采樣）

17.6 ? 分析動力學模擬軌跡

17.7 ? 計算蛋白-配體相互作用能量

實例講解與練習：SH3結(jié)構(gòu)域中特征結(jié)構(gòu)片段分子動力學模擬?

18. 同源建模蛋白的深度優(yōu)化策略：

18如何在Windows環(huán)境下完成簡單高效的分子動力學模擬

18.1 ? Gromacs簡介

18.2 ? 實操指南

18.2.1 ? 獲取并處理pdb文件

18.2.2 ? 用pdb2gmx獲得拓撲文件

18.2.3 ? 創(chuàng)建模擬盒子

18.2.4 ? 蛋白質(zhì)分子真空中的能量最小化

18.2.5 ? 向盒子中填充溶劑及離子并進行能量最小化

18.2.6 ? 位置限制性預平衡模擬

18.2.7 ? 成品模擬

實例講解與練習：簡單蛋白質(zhì)的分子動力學模擬演練

19. 虛擬篩選研究策略技術迭代推薦與介紹：

19.1? 基于GEO數(shù)據(jù)庫基因轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)挖掘潛在靶標

19.2? 網(wǎng)絡藥理學與分子對接的結(jié)合

19.3? 基于分子動力學模擬的靶標-藥效分子相互結(jié)合自由能MM_PBSA的計算方法

19.4? AlphaFold在線版使用攻略

答疑指導：

建立和設計屬于自己關心的藥物先導化合物篩選策略

五、增值服務：

1. ?凡報名學員將獲得本次培訓電子課件教材以便提前預習及隨堂電子資料；

2. ?凡報名學員將獲得課程相關Windows版本軟件安裝指導；

3. ?提供無限次回放視頻：凡報名學員課程結(jié)束后可獲得所學專題課程無限次回放視頻；

4. ?價格優(yōu)惠：（優(yōu)惠活動最終解釋權歸主辦方）

1)? 早鳥優(yōu)惠：所有專題課程2023年9月8日前報名繳費均立減200元

2)? 同一人報名兩個及以上專題課程可享受額外優(yōu)惠（具體請咨詢招生聯(lián)系人）

5. ?參加培訓并通過考試的學員，可以獲得：由北京軟研國際信息技術研究院培訓中心頒發(fā)的《計算機輔助藥物設計工程師》專業(yè)技能結(jié)業(yè)證書；

六、費用說明：

福利贈送活動：

1)? 報名本期專題課程并繳費的學員，可獲贈我單位往期Gromacs專題（三天）課程、薛定諤專題課程（兩天）任選其一的直播課程錄播視頻回放。

V:13237605359

另設有：（1）計算機輔助蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析、分子對接、片段藥物設計技術與應用

? ? ? ? ? ? ? （2）人工智能技術及在生物分子活性預測、藥物發(fā)現(xiàn)中的應用

? ? ? ? ? ? ? （3）?AMBER分子動力學能量優(yōu)化與分析、結(jié)合自由能計算技術與應用

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