高度異質(zhì)性的肝癌，在化療和靶向藥物治療時代，晚期肝癌患者的5年生存期提升有限。腫瘤免疫治療時代的到來，為肝癌患者帶來曙光，正在逐步改寫肝癌治療格局。但如何精準(zhǔn)的肝癌分型、圍術(shù)期免疫應(yīng)用是否合理、不同致病因素導(dǎo)致的肝癌患者在免疫治療中的不同獲益等爭議點，也有待解決。

01

肝癌的流行病學(xué)

原發(fā)性肝癌是目前我國發(fā)病率占第五位的常見惡性腫瘤，死亡率占第二位，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的年度預(yù)測，估計2030年將有100多萬患者死于肝癌。是臨床較為棘手的難治癌種。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（ICC）、混合型肝細胞癌-膽管癌三種不同病理類型。本文主要講解肝細胞癌（HCC）的相關(guān)研究進展。

肝癌的致病病因，不同的國家有不同的主因，簡單概括如下：

致病病因

• 相較于國外的治病因素，中國HBV感染導(dǎo)致的乙肝患者數(shù)量龐大。隨著新生兒乙肝疫苗接種和藥物控制，形勢有所緩和，但乙肝防治仍然任重道遠。乙肝到肝硬化到肝癌三部曲，很多人也都不陌生。

• 在西方國家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。無論潛在的肝纖維化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纖維化，則HCC很少發(fā)生。

• 而近年來，隨著生活不健康方式的流行，非酒精性脂肪肝（NAFLD）導(dǎo)致的肝癌患者數(shù)量也逐年增加。

因此，針對肝癌的高發(fā)因素，要提前進行疫苗的接種和生活方式的改變。因為，肝癌是非常兇險的，約80%的中國肝癌患者在確診時已經(jīng)進入中晚期，失去了手術(shù)治療的機會。如果能夠在發(fā)病早期就進行干預(yù)，則能有效阻止向肝癌的轉(zhuǎn)化。

02

HCC的分期與分子分型

肝癌的分期對于治療至關(guān)重要。明確的分期可以選擇更合理的治療方法能有效提高患者生存時間。與國際常用的BCLC/TNM/JSH/APASL分期等不同，結(jié)合我國的國情及實踐，開始臨床推廣使用CNLC的分期。

圖1.?2022 NCCN V1 肝膽管癌指南分期

2022 NCCN V1 肝膽管癌指南中對于BCLC分期有具體的劃分描述。

• 0期（極早期）：單個病灶≤2 cm，肝功能保留，PS 0

• A期（早期）：單個病灶>2 cm或≤3個病灶，每個≤3cm，肝功能保留，PS 0

• B期（中期）：多發(fā)性病灶，肝功能保留，PS 0

• C期（晚期）：門脈侵入和/或肝外擴散，肝功能保留，PS 1-2

• D期（終末期）：任何腫瘤負擔(dān)，終末期肝功能，PS 3-4

  
  

圖2.?BCLC 分期

而BCLC在臨床應(yīng)用中也有缺陷，根據(jù)中國具體國情及臨床實踐積累，依據(jù)患者的全身狀況、肝功能情況、肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小等特征將肝癌進行分期（CNLC分期），如下：

圖3.?CNLC 分期

近年來，隨著基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組和免疫組等多組學(xué)技術(shù)蓬勃發(fā)展，HCC分子分型系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)和建立，HCC被分為增殖類亞型和非增殖類亞型。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合多組學(xué)特征可進一步精細分型，發(fā)現(xiàn)具有不同分子特征及臨床預(yù)后的亞型。

圖4.? 2004—2020年發(fā)表的HCC分子亞型

雖然分子分型為HCC精準(zhǔn)治療帶來新契機，但由于缺少大規(guī)模臨床試驗的數(shù)據(jù)積累，廣泛臨床推廣的時機尚未成熟。期待未來有更多針對不同分子亞型的新藥在臨床可及，在個體精準(zhǔn)化治療時代，開啟肝癌治療的新篇章。

03

HCC的免疫治療進展

由于肝癌起病隱匿，首次診斷時只有不到30%的肝癌患者適合接受根治性治療，系統(tǒng)抗腫瘤治療在中晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮重要的作用。系統(tǒng)治療或稱之為全身性治療，包括分子靶向藥物治療、免疫治療、化學(xué)治療和中醫(yī)中藥治療等。

近年來，隨著免疫治療時代的到來，對于靶向藥物和化療不敏感的肝癌，也帶來了較大改變?；贗Mbrave150試驗的優(yōu)異數(shù)據(jù)，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A組合）獲批用于晚期HCC一線治療，是索拉非尼獲批肝癌一線治療十余年來，首個顯著優(yōu)于索拉非尼的治療方案。由此開啟了肝癌領(lǐng)域的免疫治療時代。免疫聯(lián)合免疫，免疫聯(lián)合靶向，以及雙抗聯(lián)合靶向藥物等多項臨床試驗也在不斷取得突破。

一線治療

阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗
證據(jù)等級1，推薦A
信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物
證據(jù)等級1，推薦A
多納非尼
證據(jù)等級1，推薦A侖伐替尼
證據(jù)等級1，推薦A索拉非尼
證據(jù)等級1，推薦AFOLFOX4方案
證據(jù)等級1，推薦A三氧化二砷
證據(jù)等級3，推薦C二線治療

瑞戈非尼
證據(jù)等級1，推薦A阿帕替尼
證據(jù)等級1，推薦A卡瑞利珠單抗
證據(jù)等級3，推薦B替雷利珠單抗
證據(jù)等級3，推薦B其他二線抗腫瘤治療方案

表1.?原發(fā)性肝癌治療指南（2022年版）藥物推薦

免疫單藥

• 免疫檢查點抑制劑治療廣泛應(yīng)用于各種實體瘤的治療，單一的免疫檢查點抑制劑有效率較低。目前，獲批晚期HCC二線適應(yīng)癥的國產(chǎn)PD-1抑制劑包括卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗。

• 基于 CheckMate-040 和 KEYNOTE-224 研究，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲 FDA 批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療。與納武利尤單抗后期被FDA撤銷晚期HCC二線適應(yīng)癥相比，帕博利珠單抗基于?KEYNOTE-240和?KEYNOTE-394兩項III期研究，保留了晚期HCC二線適應(yīng)癥。

免疫聯(lián)合抗血管生成

• 目前多項臨床研究證實， 抗血管生成治療可以改善腫瘤的微環(huán)境， 增強PD-1/PD-L1 抑制劑抗腫瘤的敏感性，抗血管生成聯(lián)合免疫治療可以取得協(xié)同抗腫瘤效果。免疫檢查點抑制劑聯(lián)合大分子抗血管生成藥物（貝伐珠單抗或生物類似物）一線治療晚期肝癌，已經(jīng)有兩項Ⅲ期研究（IMbrave150，0RIENT32）取得成功。

• 聯(lián)合小分子抗血管生成藥物有多項臨床研究正在開展之中。這些研究包括且不限于：卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼Ⅲ期臨床研究（SHR-1210-Ⅲ-310），侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗Ⅲ期臨床研究（LEAP 002），侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗Ⅰb 期臨床研究（Study 117）, CS1003（PD-1 單抗）聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究（CS1003-305），特瑞普利單抗聯(lián)合侖伐替尼Ⅲ期臨床研究等。

免疫聯(lián)合免疫

• 2022年ASCO GI大會上，度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗Ⅲ期臨床研究（HIMALAYA）公布了研究結(jié)果，雙免疫聯(lián)合方案首次實現(xiàn)晚期HCC一線III期研究的陽性結(jié)果。納武利尤單抗聯(lián)合帕博利珠單抗的III期研究正在入組中。國內(nèi)，信迪利單抗聯(lián)合IBI310 (抗CTLA-4 單抗) Ⅲ期臨床研究也在入組階段。

雙抗聯(lián)合靶向

• 2021年ASCO大會上，康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除肝癌的Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果公布，在18例可評估抗腫瘤活性的患者中（即在首次給藥至DCO日期之間至少隨訪2次，≥13周），ORR為44.4 %（8/18），DCR為77.8 %（14/18）。三級TRAEs發(fā)生率為26.7 %（8/30）。沒有四級或?qū)е滤劳龅腡RAEs。由此可見，AK104聯(lián)合侖伐替尼一線治療uHCC具有良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。

04

免疫治療待解決的爭議

NAFLD-HCC無緣免疫治療？

而隨著我國近30年來出色的乙肝防治工作，乙肝感染人數(shù)持續(xù)下降，NAFLD（非酒精性脂肪性肝病，俗稱脂肪肝）已逐漸成為全世界最主要的慢性肝病之一。NAFLD是以肝細胞脂肪變性為主要特點的慢性肝臟疾病，多與代謝綜合征相關(guān)，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相關(guān)肝纖維化、肝硬化及肝癌，約20%～40% NASH患者可進展為肝硬化甚至肝癌。

有報道稱，免疫治療在非酒精性脂肪肝導(dǎo)致的肝癌患者此類人群中沒有獲益。該結(jié)論來源于一篇發(fā)表在Nature 上的研究報道，研究團隊對CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三項肝癌臨床試驗數(shù)據(jù)進行了分析，結(jié)果顯示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三項研究中，免疫治療后都有明確的總生存期（OS）獲益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所導(dǎo)致的肝癌，獲益并不明顯。

圖5. 免疫療法對HCC患者的療效與疾病成因有關(guān)

進一步的隊列分析發(fā)現(xiàn)， NAFLD成因的HCC患者接受免疫治療后總生存期更短，另外一項118位HCC患者（11人患有NAFLD）的隊列數(shù)據(jù)也是如此，合并NAFLD的患者OS遠低于不合并患者。由此可之，合并脂肪肝的HCC患者，抗PD-1單抗治療后，效果遠低于病毒性HCC患者。

NEJM的評論性文章提出質(zhì)疑

雖然從薈萃分析及機制探討上，似乎證明病因不同的HCC患者對于免疫治療的獲益是不同的。但研究結(jié)果是否靠得住，頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在2021年7月發(fā)表了針對性的評論文章，指出：《Nature》的這項研究提出了新的關(guān)鍵性問題。然而，現(xiàn)有研究結(jié)果也并不完全一致。有研究顯示，接受納武利尤單抗和帕博利珠單抗的非病毒性HCC患者，他們的ORR與病毒性HCC患者相似，~20%的非病毒性HCC患者出現(xiàn)深度且持續(xù)的緩解。

另有帕博利珠單抗以及阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的隨機臨床試驗，亞組分析顯示非病毒性和病毒性HCC患者的PFS改善趨勢相似。meta分析存在其局限性，包括：“非病毒”亞組的異質(zhì)性，缺乏根據(jù)HCC病因進行分層，一線和后線治療方案的可變性等，這些都可能導(dǎo)致預(yù)后評估的不平衡以及混淆。

但不可否認的是，未來針對不同病因?qū)е碌腍CC患者，在研究或臨床中如何精準(zhǔn)的分層和治療方案的選擇，是有待進一步研究的。鑒于脂肪肝等非病毒感染導(dǎo)致的肝臟損害的研究，應(yīng)該是迫在眉睫的。除了不同病因?qū)е碌耐砥贖CC患者的獲益存在爭議以外，隨著免治療適應(yīng)癥的不斷前移，新輔助及輔助階段，在多個癌種中都有眾多研究在進行。HCC領(lǐng)域也是如此，這就帶來圍術(shù)期是否適合過早應(yīng)用免疫治療的爭議。雖然有不少研究提示，越早使用免疫，獲益越明顯。但免疫的過早介入，是否合適，仍需更大樣本研究試驗的反饋。

當(dāng)然，我們也要看到，有很多臨床不可切的肝癌患者，在經(jīng)過靶向藥物和免疫藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)用方案以后，由不可切除狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除狀態(tài)，從而有效延長了生命周期，是免疫時代帶來的新契機，也促進了《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識》的發(fā)布。在爭議之際，不妨真正貼近臨床患者實在的獲益，暫時擱置爭議，破浪前行。

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