非小細胞肺腺癌是肺癌的一種亞型，對于有EGFR基因突變的患者來說，存在許多靶向治療機會。我國有50%的肺腺癌病例有這一敏感基因突變。可供選擇的靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬鹊谝淮幬铮约鞍⒎ㄌ婺?、達克替尼等第二代藥物，還有奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼等第三代藥物。

但是，靶向藥物治療的肺癌患者常面臨耐藥性問題，因此，如何充分利用現(xiàn)有藥物，最大限度地延長耐藥時間，成為一個非常重要問題。

耐藥性指的是腫瘤對藥物的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致治療效果減弱或失效。EGFR靶向藥物耐藥性可以分為兩種主要類型：原發(fā)性耐藥性和后續(xù)獲得性耐藥性。

耐藥性的發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，涉及多個分子機制和細胞信號通路的改變。原發(fā)性耐藥性可能與某些基因變異或腫瘤微環(huán)境的特征有關(guān)，比如，第一、二代靶向藥物的耐藥問題主要就是由EGFR基因中的T790M突變引起的。獲得性耐藥性的出現(xiàn)則通常與腫瘤內(nèi)部的細胞遺傳變異、信號通路激活、免疫逃逸等因素有關(guān)。

基于先前研究的結(jié)果并考慮患者對于重疊毒性（如皮疹和腹瀉）的耐受性，研究人員對聯(lián)合治療方案——奧希替尼和低劑量阿法替尼的交替給藥進行了研究。

研究共納入46名EGFR突變晚期非小細胞肺癌患者，他們均未接受過治療。患者在第一個周期接受奧希替尼治療，然后在第二個周期接受阿法替尼治療，每個周期為8周。然后重復(fù)相同的治療周期，直到疾病進展、不可接受的毒性或病人主動退出。

研究結(jié)果顯示，在平均隨訪時間為37.3個月的情況下，總體緩解率為69.6%，其中有2例完全緩解，30例部分緩解，12例病情穩(wěn)定。3年無進展生存率為21.8%。平均無進展生存期為20.2個月。36個月的總生存率為62.1%，而中位總生存期尚未確定。實驗室數(shù)據(jù)表明，使用治療后獲得的循環(huán)腫瘤DNA未檢測到EGFR的二次突變。

安全性方面，46名患者中有41位出現(xiàn)了不良事件，其中包括一例死亡。最常見的不良事件包括腹瀉、痤瘡樣皮疹和甲溝炎。由于出現(xiàn)不良事件，有9名患者中止了治療。其中，5名患者出現(xiàn)了2級和3級肺炎，所有的肺炎病例都出現(xiàn)在奧希替尼治療期間。

研究者指出，雖然這種交替治療方案的療效與單獨使用奧希替尼的療效相比沒有顯著差異，但是這種方案有一些潛在的優(yōu)點。

首先，交替治療可以預(yù)防因EGFR二次突變（如T790M和C797S）而導(dǎo)致的耐藥性。這可能是因為這兩種藥物具有不同的作用機制，交替使用有助于防止腫瘤細胞對單一藥物產(chǎn)生耐藥性。

其次，無論患者是否有腦轉(zhuǎn)移，交替治療都能提供可比較的無進展生存期。這說明，奧希替尼的輪番停用和阿法替尼的替代可以幫助維持對腦轉(zhuǎn)移的治療效果。

最后，與單獨使用奧希替尼相比，這種交替治療方案可能通過抑制整體HER家族的激活帶來其他潛在益處。HER家族是一類重要的生長因子受體，它們在許多類型的癌癥中都被過度激活，導(dǎo)致腫瘤的生長和擴散。因此，抑制HER家族的激活可能有助于阻止腫瘤的進展。

這項研究為我們提供了一個新的視角，即在治療肺癌時，不僅要考慮藥物的選擇，還要考慮藥物的使用策略，以期最大限度地發(fā)揮藥物的療效，延長患者的生存期。

參考文獻：

Yonesaka K, Hayashi H, Nakamura A, et al. Alternating therapy with osimertinib and afatinib blockades EGFR secondary mutation in EGFR-mutant lung cancer: A single-arm phase 2 trial[J]. Clinical Lung Cancer, 2023.