當(dāng)你在你閱讀這句話的時(shí)間里，你身體里的每一個(gè)細(xì)胞都受到某種形式的DNA損傷。如果沒(méi)有警惕的修復(fù)，癌癥將會(huì)猖獗，現(xiàn)在匹茲堡大學(xué)的科學(xué)家們已經(jīng)看到了一種特殊蛋白質(zhì)是如何控制DNA損傷的。

根據(jù)發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上的一項(xiàng)研究，一種名為uv - ddb的蛋白質(zhì)（代表紫外線破壞的DNA結(jié)合）除了保護(hù)皮膚免受陽(yáng)光照射之外，還有其他作用。

這一新證據(jù)表明UV-DDB是一般DNA損傷的偵察器和修復(fù)分子修復(fù)組的監(jiān)督者。這項(xiàng)研究的資深作者、匹茲堡醫(yī)學(xué)院和UPMC希爾曼癌癥中心的藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授貝內(nèi)特·范·豪登博士說(shuō)：如果你要修一個(gè)坑，你必須先找到它。這就是UV-DDB的作用。它能識(shí)別出DNA損傷，這樣其他工作人員就能進(jìn)入并修補(bǔ)和密封它。測(cè)量30億對(duì)堿基對(duì)是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，這些堿基對(duì)被壓縮成一個(gè)只有幾微米寬的原子核。它不僅有大量的物質(zhì)需要搜索，而且它的結(jié)構(gòu)非常緊密，以至于很多分子無(wú)法接近它。

按照洞穴的類比，一種可能的搜索策略是沿著路走，等待進(jìn)入一個(gè)洞。另一種選擇是乘坐直升機(jī)四處飛行，但由于分子無(wú)法“看到”，這種方法需要頻繁地著陸來(lái)尋找粗糙的區(qū)域。為了克服這些缺點(diǎn)，UV-DDB結(jié)合了這兩種搜索策略。UV-DDB就像一架直升機(jī)，可以著陸，然后再翻滾幾個(gè)街區(qū)，它還能發(fā)現(xiàn)隱藏在染色體中的損傷，并幫助DNA修復(fù)分子到達(dá)原本無(wú)法到達(dá)的地方，就像直升機(jī)可以在丘陵地帶航行一樣。當(dāng)UV-DDB發(fā)現(xiàn)損傷時(shí)，就像工頭一樣幫助DNA修復(fù)人員進(jìn)入，修復(fù)有缺陷的堿基并迅速分離。

Van Houten團(tuán)隊(duì)第一次使用實(shí)時(shí)單分子成像技術(shù)，在兩個(gè)硅珠之間的DNA“鋼索”上看到了這種分子探戈。皮特生物成像中心主任、該研究的合作者西蒙·沃特金斯博士說(shuō)：在三維空間中發(fā)現(xiàn)這些單個(gè)分子是一件令人驚奇的事情。[Van Houten]的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種檢測(cè)方法，可以讓他們?cè)谛迯?fù)損傷時(shí)，以3d方式追蹤DNA繩索上的修復(fù)酶。為了證明UV-DDB在活細(xì)胞中具有同樣的功能，Van Houten招募了卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的Marcel Bruchez博士和匹茲堡大學(xué)的Patricia Opresko博士幫助。

它們一起對(duì)染色體的保護(hù)端粒(端粒)造成氧化損傷。就像DNA走鋼絲實(shí)驗(yàn)一樣，UV-DDB會(huì)沖到現(xiàn)場(chǎng)，當(dāng)它無(wú)法使用時(shí)，細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激更敏感。這些結(jié)果有助于解釋為什么出生時(shí)沒(méi)有功能性u(píng)v - ddb(一種稱為色素干皮病的罕見(jiàn)疾病)的兒童，實(shí)際上肯定會(huì)因?yàn)楸┞对陉?yáng)光下而患上皮膚癌。另一方面，UV-DDB水平較高的癌癥患者對(duì)治療反應(yīng)較好。很明顯，這種蛋白質(zhì)與一個(gè)非?；镜膯?wèn)題有關(guān)，如果沒(méi)有良好的DNA修復(fù)，我們或許不可能從黏液中進(jìn)化出來(lái)。

博科園｜研究/來(lái)自：匹茲堡大學(xué)

參考期刊《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》

DOI: 10.1038/s41594-019-0261-7

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