今天給大家講一篇2023年1月在Journal of Cheminformatics上發(fā)表的一篇關(guān)于目標(biāo)導(dǎo)向的生成模型的文章，該模型具有兩個訓(xùn)練階段：首先，基于對比損失及邊際損失的方法來進(jìn)行結(jié)構(gòu)約束學(xué)習(xí)分子表征；其次，通過強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)來改善目標(biāo)屬性。通過與各種最先進(jìn)的基準(zhǔn)模型進(jìn)行比較以及消融研究證明了該設(shè)計方法的優(yōu)越性。此外，作者用耐藥患者中索拉非尼為例進(jìn)行分子設(shè)計來證明了該方法在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用價值。

目標(biāo)導(dǎo)向分子生成研究背景

基于結(jié)構(gòu)約束的分子生成方法旨在通過施加結(jié)構(gòu)約束生成具有提升目標(biāo)化學(xué)性質(zhì)的新分子。因此，這個方法可以作為一種有效的策略來優(yōu)化分子設(shè)計和發(fā)現(xiàn)過程。在有機(jī)化學(xué)中，傳統(tǒng)的方法通常包括識別與目標(biāo)生物實體（如激酶）相關(guān)聯(lián)的分子亞結(jié)構(gòu)，并對分子基序修飾從而發(fā)現(xiàn)潛在活性的新型候選藥物。深度生成模型在如VAE、GAN網(wǎng)絡(luò)等通過貝葉斯優(yōu)化、粒子群優(yōu)化和強(qiáng)化學(xué)習(xí)可以以特定的理化性質(zhì)運用于基于結(jié)構(gòu)約束的分子生成過程。例如，JTVAE和VJTNN是基于圖的分子生成模型，它們將變分自編碼器與連接樹結(jié)合來學(xué)習(xí)分子的結(jié)構(gòu)信息從而改進(jìn)其特定目標(biāo)屬性。這些傳統(tǒng)方法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化領(lǐng)域，并仍然是當(dāng)今藥物設(shè)計的重要組成部分。

COMA模型介紹

2.1 ?COMA設(shè)計流程

其流程如圖1所示，作者首先根據(jù)具有提升屬性的分子對進(jìn)行正負(fù)樣本劃分，將源分子或者目標(biāo)分子與其小于相似性閾值的分子定義為負(fù)樣本對，反之為正樣本對。然后通過設(shè)計兩個具有基于SMILES的VAE結(jié)構(gòu)分別引入對比損失和邊際損失使得結(jié)構(gòu)相似的分子具有相似的潛在向量，從而鼓勵解碼器有效地生成與源分子類似的新穎分子。并采用了基于屬性值作為獎勵的強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法來集中生成具有理想屬性的分子。

實驗結(jié)果

3.1 對比損失和邊際損失的消融實驗

如圖2所示，作者在DRD2基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了消融實驗，首先隨機(jī)選擇了10個分子對，并定義兩個分子對集合，其一是二者谷本相似度大于0.4，其二是小于0.4，并用主成分分析（PCA）計算分子對的歐氏距離值在源分子和目標(biāo)分子相應(yīng)的嵌入向量，并比較二者之間的距離分布。兩種分布之間的偏差是用Kruskal-Wallis-H檢驗測量的，H統(tǒng)計值較高意味著具有相似結(jié)構(gòu)的成對分子彼此接近，成對的不同分子位置較遠(yuǎn)。可以看出只有在同時使用對比損失和邊際損失時，才能識別出潛在空間中的理想分子嵌入分布。

3.2 基準(zhǔn)方法比較理化性質(zhì)

如圖3所示，作者將JTVAE, VJTNN, VJTNN+GAN, CORE等模型與COMA在logP04、logP06、QED和DDR2四個任務(wù)上進(jìn)行比較。評價指標(biāo)為成功率，即衡量一個模型同時滿足三個約束（新穎結(jié)構(gòu)、改進(jìn)的屬性和結(jié)構(gòu)相似性）生成有效分子的比例。COMA模型在幾個閾值條件下與基準(zhǔn)模型具有同當(dāng)或更好的性能，因此認(rèn)為COMA能夠生成比基準(zhǔn)模型更高相似性約束（0.55–0.70）的分子。為了進(jìn)行定量比較，還計算了相似度閾值上的平均成功率，可以得出COMA對DRD2、QED、pLogP04和pLogP06的比例分別為0.180、0.301、0.154和0.213。

3.3 對接實驗比較

作者評估了生成的分子在ABCG2和BRAF上的對接姿態(tài)。首先用Open Babel生成配體的三維坐標(biāo)，并將分子在pH值為7.4時質(zhì)子化，再用Meeko 0.3.0制作PDBQT文件。進(jìn)一步，為每個受體-配體對產(chǎn)生20個姿態(tài)，并選擇了每個受體-配體對得分最低的姿勢來和索拉非尼進(jìn)行比較。其中親和力是由DeepPurpose預(yù)測得到的，由圖4可知，ABCG2上的數(shù)個分子的親和力低于索拉非尼，并且具有高相似性分?jǐn)?shù)。

結(jié)論

目前的深度生成模型在設(shè)計同時生產(chǎn)滿足分子屬性提升、并且與源分子有高相似性分?jǐn)?shù)的分子方面存在局限性。作者提出了一種新的基于結(jié)構(gòu)約束的深度生成模型COMA（VAE架構(gòu)），該模型通過對比損失和邊際損失讓VAE學(xué)習(xí)如何生成與源分子相似的分子。這個階段的目標(biāo)是確定哪些分子被認(rèn)為是“相似”的，并且將那些相似的分子編碼于VAE中，從而讓模型重構(gòu)出更多與源分子相似的結(jié)構(gòu)。

在強(qiáng)化學(xué)習(xí)階段，VAE學(xué)習(xí)如何生成符合所需增強(qiáng)屬性的分子。這個階段使用強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法來最大化VAE生成的分子的提升屬性值，并基于獎勵值來更新VAE的權(quán)重參數(shù)。COMA在四個基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上（DRD2、QED、plogP04和plogP06）的表現(xiàn)優(yōu)于各種最先進(jìn)的模型。在未來或?qū)⑦\用提出的對比損失和邊際損失實現(xiàn)將生物活性相似性代替結(jié)構(gòu)相似性的先導(dǎo)化合物優(yōu)化工作。參考文獻(xiàn)

Chen Z, Min MR, Parthasarathy S, Ning X (2021) A deep generative model for molecule optimization via one fragment modifcation. Nat Mach Intell 3(12):1040–1049

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