Taxifolin （二氫槲皮素）是一種具有抗氧化活性的黃酮醇。使用濃度范圍為 1 到 100 μg/ml 時(shí)，Taxifolin 可以提高 FeCl2 和 H2O2 處理的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 (bmMSCs) 的細(xì)胞活力。在較高的 pH 值下需要較低的濃度（對(duì)于 pH 5-9，IC50s = 2.6-0.4 mM，分別），Taxifolin 還以 pH 依賴性方式清除 PTIO 自由基。 (+)-Taxifolin 在原代培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)細(xì)胞中保護(hù)免受 H2O2- 和黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶誘導(dǎo)的氧化損傷 (IC50 = 7.8 μg/ml) 并抑制大鼠腦勻漿中的脂質(zhì)過(guò)氧化 (IC50 = 1.02 μg/ml)。

用于CAA的二氫槲皮素

腦淀粉樣蛋白血管病（CAA）的特征是β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦血管的壁中積累，導(dǎo)致并發(fā)癥，例如腦部出血，腦蛛網(wǎng)膜下腔出血和大腦微含量。與CAA相關(guān)的腦出血患者更有可能發(fā)展癡呆和中風(fēng)。幾項(xiàng)病理研究表明，超過(guò)90％的阿爾茨海默氏病患者具有伴隨的CAA，這表明常見(jiàn)的致病機(jī)制。 CAA的潛在原因包括通過(guò)壁內(nèi)引流（iPad）系統(tǒng)從大腦中的Aβ清除受損。相反，CAA會(huì)導(dǎo)致iPad的限制，從而限制清除率。因此，早期干預(yù)CAA可以預(yù)防阿爾茨海默氏病的進(jìn)展。越來(lái)越多的證據(jù)表明，出租車蛋白（二氫喹啉）可以用作CAA的有效療法。出租車蛋白是一種植物類黃酮，可作為健康補(bǔ)充產(chǎn)物可用，已被證明可以表現(xiàn)出抗氧化和抗炎作用，并提供了防止晚期糖化終極產(chǎn)物和線粒體損害的保護(hù)。還顯示它可以促進(jìn)拆卸，防止寡聚形成并增加CAA小鼠模型中Aβ的清除率。 CAA中的腦血管反應(yīng)性和空間參考記憶障礙受到干擾，可以通過(guò)出租車蛋白治療完全阻止。這些結(jié)果突出了對(duì)CAA患者的臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)的需求。

二氫槲皮素正在成為預(yù)防和治療CAA的可行安全治療劑。二氫槲皮素，也稱為二氫喹啉，是一種在葡萄，柑橘類水果，洋蔥，綠茶，綠茶，橄欖油，葡萄酒和幾種草藥，法國(guó)海上樹(shù)皮，道格拉斯·菲格拉斯（Douglas Firak）和米拉西斯（Smilacis Glabrae Rhizoma）（Yang rhizoma）（Yang rhizoma）（Yang yang）中常見(jiàn)的生物活性黃酮醇等，2016）。二氫槲皮素也被廣泛用作食品添加劑，可以在包括水蓮林在內(nèi)的健康補(bǔ)充產(chǎn)品中找到（Yang等，2016）。二氫槲皮素已受到越來(lái)越多的關(guān)注，這是對(duì)各種疾病的潛在治療方法，例如癌癥，心血管疾病，病毒肝炎，血脂異常和神經(jīng)退行性疾?。╓eidmann，2012年）。它表現(xiàn)出各種藥理作用（Sunil和Xu，2019年），包括抗氧化劑（Guo等，2015），晚期糖基化末端產(chǎn)物抑制（Harris等，2011）和線粒體保護(hù)（Haraguchi等，1996， ）特性。通過(guò)使用透射電子顯微鏡成像來(lái)證明對(duì)小符號(hào)抑制Aβ原纖維形成（Sato等，2013a; Sato等，2013b; Saito等，2017）。硫非黃素T熒光測(cè)定還表明，匯總的Aβ原纖維可以被稅芬蛋白（Sato等，2013a）分解，這似乎是由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)特性所致。二氫槲皮素被氧化以在其B形環(huán)上形成O-夸酮。由于lys16和lys28參與了Aβ的β-折疊的形成，因此氧化的稅菲洛爾蛋白會(huì)阻止Aβ的聚集，因?yàn)樗诹呀饷?6和lys28殘基上共價(jià)結(jié)合Aβ（Sato等人，2013b; 2013b; Tanaka et et and et an。Tanaka等，2019）。

通過(guò)二氫槲皮素處理的 Aβ 分解在體內(nèi)得到證實(shí)。我們將二氫槲皮素或載體施用于表達(dá)具有瑞典/荷蘭/愛(ài)荷華三重突變的人類 APP 基因的 CAA 小鼠模型（Saito 等人，2017）。過(guò)濾器陷阱測(cè)定顯示，二氫槲皮素處理的小鼠腦可溶性部分中 Aβ 寡聚體的濃度顯著降低（Saito 等人，2017）。然而，二氫槲皮素處理和載體處理的 CAA 小鼠的可溶性部分中總 Aβ 的量相似，這表明二氫槲皮素阻止了單體形成 Aβ 低聚物（Saito 等人，2017）。此外，二氫槲皮素治療可防止將寡聚 Aβ 注射到野生型小鼠的海馬體中誘導(dǎo)的空間記憶缺陷（Wang 等人，2018 年）。即使在 CAA 的晚期階段，通過(guò)二氫槲皮素治療也可以看到 Aβ 寡聚體水平降低（Saito 等人，2017 年）。在二氫槲皮素處理的 CAA 小鼠中發(fā)現(xiàn)較高的血液 Aβ 水平，這表明促進(jìn)了 Aβ 從大腦到血液的清除。二氫槲皮素還完全恢復(fù)了 CAA 小鼠的腦血管反應(yīng)性和空間參考記憶（Saito 等人，2017）。骨髓細(xì)胞 2 (TREM2) 上表達(dá)的觸發(fā)受體的更高表達(dá)與大腦中的炎癥有關(guān)（Tanaka 等人，2020）。我們報(bào)道了二氫槲皮素抑制炎癥，減輕 TREM2 表達(dá)細(xì)胞在 CAA 模型小鼠大腦中的積累（Inoue 等人，2019 年）。此外，二氫槲皮素抑制谷氨酸水平和氧化組織損傷，從而改善凋亡細(xì)胞死亡。簡(jiǎn)而言之，二氫槲皮素對(duì) CAA 表現(xiàn)出多效性神經(jīng)保護(hù)作用（Inoue 等人，2019 年）。

結(jié)論

盡管現(xiàn)在來(lái)自天然植物的許多藥物在預(yù)防和治療各種疾病中起關(guān)鍵作用，但在AD和CAA領(lǐng)域，藥物研究的重要性可能被低估了。 臨床前研究中證明的有益作用表明，比其他候選藥物對(duì)CAA的臨床使用更有希望。 這種常用的生物活性類黃酮的未來(lái)基礎(chǔ)和臨床研究可能會(huì)為AD和CAA開(kāi)辟新的搶先醫(yī)學(xué)途徑。