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我們在追求長生的道路上，從來就不缺仙丹妙藥的推波助瀾。然而，縱使接二連三的“抗衰藥”、“不老藥”問世，仍然未能撼動元老級抗衰補(bǔ)劑——NMN的地位。

那么在新的一季中，我們的長壽將軍NMN又給我們帶來了哪些抗衰新研究呢？快來隨派派一起進(jìn)行盤點(diǎn)和了解吧！

雖然NMN已在動物身上得到充分抗衰證明，但人體的臨床研究卻少之又少。為彌補(bǔ)臨床相關(guān)空缺，這不，日本研究團(tuán)隊(duì)于上月的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長期口服NMN補(bǔ)劑可有效改善中年人的動脈硬化情況，文章發(fā)表于《Nature》子刊[1]。

研究人員召集了36名35-49歲的健康中年人士，讓他們每天進(jìn)行兩次（每次125 mg）NMN膠囊的口服攝入，持續(xù)12周后，受試者體內(nèi)的新陳代謝能力均得到有效提高，并且脈搏波速顯著降低，證明NMN具有減輕動脈硬化方面的潛力[1]。

此外，不論是男性還是女性，均未出現(xiàn)任何不良事件，由此看來，每日250 mg NMN的攝入是足夠安全有效的。

這不禁讓小編想起今年五月另一日本團(tuán)隊(duì)的研究，他們通過統(tǒng)計(jì)老年人連續(xù)12個月口服250 mg NMN后的生理功能，發(fā)現(xiàn)中老年男性的肌肉功能得到有效提高，NMN同時還具有預(yù)防衰老相關(guān)的肌肉功能障礙的潛力[2]。

針對日本人而言，每日250 mg NMN的攝入是一個相當(dāng)有效的服用計(jì)量，那么對于身為亞洲同胞的我們，或許也可以作為一個有力參考。

多年來，為了提高NAD+的產(chǎn)生，諸多科研團(tuán)隊(duì)可謂在NMN等前體物質(zhì)的研究上費(fèi)盡十八般武藝，然而除了補(bǔ)充NMN可以促進(jìn)NAD+的合成外，激活NAMPT酶也能達(dá)到同樣的效果[3]。

八月初，曼徹斯特大學(xué)專研藥物合成的Butterworth小組，開發(fā)出了一種不含吡啶基團(tuán)（易受到氧化）的NAMPT活化劑，可提高對NAMPT酶的激發(fā)活性，實(shí)現(xiàn)NMN對NAD+合成的成倍增加，該結(jié)論發(fā)表在藥學(xué)頂刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》上[4]。

研究團(tuán)隊(duì)通過對比參考結(jié)構(gòu)清晰的NAMPT抑制劑，發(fā)現(xiàn)NAMPT活化劑上存在一個易發(fā)生氧化作用的“小小內(nèi)鬼”——吡啶基官能團(tuán)。

對該官能團(tuán)進(jìn)行活化后，觀察到其中的Asp219、Ser241和Arg311區(qū)域可與氫鍵直接發(fā)生相互作用，從而抑制NAMPT活化劑對NAMPT酶的激活作用，NAD+的產(chǎn)生因而減少[4]。

圖：NAMPT上與氫鍵發(fā)生相互作用的過程

于是研究人員“痛下殺手”，果斷將“內(nèi)鬼”狠狠鏟除。失去了吡啶基官能團(tuán)的NAMPT活化劑如同掙脫枷鎖，對NAMPT酶的激活能力得到顯著增強(qiáng)，NMN合成NAD+的含量較先前相比，提高了2.47倍之多[4]！

No.1

逆轉(zhuǎn)皮膚衰老

隨年齡的增長，我們的身體由于受到氧化損傷，而最先出現(xiàn)衰老跡象的部位就是——皮膚。武漢大學(xué)團(tuán)隊(duì)于醫(yī)學(xué)類雜志《Int Immunopharmacol》發(fā)文，稱NMN可以改善炎癥引起的皮膚免疫和代謝功能失調(diào)等問題，并逆轉(zhuǎn)局部皮膚衰老[5]。

炎癥誘導(dǎo)小鼠在進(jìn)行為期兩周的5% NMN治療后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NMN可通過合成NAD+，提高線粒體產(chǎn)能效率，增加皮膚屏障基因的表達(dá)和抗氧化酶相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，從而有效去除衰老皮膚細(xì)胞中的ROS[5]。

此外，NMN還被發(fā)現(xiàn)可直接抑制促炎信號因子TNF-α和IFN-γ的表達(dá)，并阻斷ROS引起的炎癥通路（JAK2/STAT5）的激活[5]。

圖：NMN有效緩解小鼠皮膚衰老（左：對照組；中：衰老組；右：NMN治療組）

NMN雙管齊下，在提高皮膚細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化水平的同時，又實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞炎性的根源性降低，成功維持了皮膚細(xì)胞的健康壽命。

湊巧的是，文章發(fā)出后兩天，美國東北大學(xué)也不甘落后，在分子生物學(xué)權(quán)威一區(qū)雜志《Molecular Metabolism》上發(fā)文，發(fā)現(xiàn)提高NAD+含量可促進(jìn)表皮干細(xì)胞的發(fā)育，減少細(xì)胞炎癥，并逆轉(zhuǎn)衰老引起的表皮細(xì)胞分化、增殖減少和傷口愈合緩慢問題[6]。

研究團(tuán)隊(duì)對Pgc-1α（調(diào)節(jié)機(jī)體代謝）因子缺失的老年小鼠進(jìn)行NAD+前體的涂抹，持續(xù)21天后，通過對基因和蛋白組的測定，發(fā)現(xiàn)NAD+作為DNA修復(fù)酶的底物，可降低表皮細(xì)胞中DNA受損的風(fēng)險(xiǎn)，從而維持端粒長度[6]。

圖：老年小鼠和年輕小鼠受傷皮膚經(jīng)NAD+前體作用后的可視化圖片

并且NAD+含量的升高還可促進(jìn)Pgc-1α的表達(dá)，致使代謝能力提高，有效降低了衰老相關(guān)p53和p21信號通路的傳導(dǎo)，促進(jìn)表皮干細(xì)胞的生長發(fā)育。

衰老細(xì)胞這時看清局勢連忙求饒，但仍抵不過干細(xì)胞追求青春的決心，衰老標(biāo)志物被清除，衰老表皮成功恢復(fù)到年輕狀態(tài)[6]。

No.2

恢復(fù)腸道青春

除了表觀皮膚上顯示出的明顯歲月痕跡外，腸道，作為機(jī)體最大的消化吸收器官，也因年份久遠(yuǎn)而不可避免地發(fā)生代謝和消化功能衰退等問題[7]。此時，江西省科學(xué)院聯(lián)合中科院于《Food&Function》重磅發(fā)文，發(fā)現(xiàn)NMN可以改善線粒體氧化應(yīng)激效應(yīng)從而延緩腸道細(xì)胞衰老[8]。

研究團(tuán)隊(duì)對16月齡小鼠（相當(dāng)于人類的45-60歲）進(jìn)行為期4個月的500 μM NMN飼喂后，分離取得小鼠的腸道組織和細(xì)胞，分析發(fā)現(xiàn)腸道組織內(nèi)NAD+含量的增加使小腸黏膜的結(jié)構(gòu)得到改善[8]。

圖：NMN逆轉(zhuǎn)腸道衰老

此外，NMN還顯著上調(diào)了長壽相關(guān)蛋白（SIRT3、SIRT6）、抗氧化酶相關(guān)基因（SOD2）、抗氧化相關(guān)通路（Nrf2）和腸道屏障相關(guān)基因（occludin,claudin-1）的表達(dá)，因此適當(dāng)調(diào)節(jié)了衰老腸道細(xì)胞內(nèi)的氧化損傷效應(yīng)和屏障功能，降低腸壁對有害分子的通透性和吸收率[8]。

綜合來看，NMN抗炎、抗衰、抗氧化，真可謂皮膚和腸道衰老的一大克星，“俱往矣，數(shù)抗衰物質(zhì)，還看NMN”！

時光派點(diǎn)評

從人體的器官、促進(jìn)NAD+產(chǎn)生的激活劑問世，到人體臨床的應(yīng)用，新一季度NMN相關(guān)研究的探訪就告一段落了，自2013年NMN被大衛(wèi)·辛克萊發(fā)現(xiàn)可有效延長小鼠壽命以來，近十年有關(guān)NMN逆轉(zhuǎn)并維護(hù)我們機(jī)體內(nèi)各細(xì)胞、組織、器官健康長壽的研究可謂層出不窮。但派派相信，NMN及其相關(guān)激活劑的抗衰效用遠(yuǎn)不于此，期待在下一季度中，國內(nèi)外各路學(xué)界大牛們能為我們帶來更多的新興抗衰研究！

參考文獻(xiàn)

[1]Takeshi K, Sachi Uehata, Noe N, et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, PREPRINT (Version 1) available at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1802944/v1

[2]Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., Sawada, M., Sekine, R., Fukamizu, Y., Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z

[3]Nadeeshani, H., Li, J., Ying, T., Zhang, B., & Lu, J. (2022). Nicotinamide mononucleotide (NMN) as an anti-aging health product – Promises and safety concerns. Journal of Advanced Research, 37, 267–278. https://doi.org/10.1016/j.jare.2021.08.003

[4]Tang, S., Garzon Sanz, M., Smith, O., Kr?mer, A., Egbase, D., Caton, P. W., Knapp, S., & Butterworth, S. (2022). Chemistry-led investigations into the mode of action of NAMPT activators, resulting in the discovery of non-pyridyl class NAMPT activators. Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.016

[5]Gao, J. F., Tang, L., Luo, F., Zhang, Y. Y., Chen, L., Ding, H., & Meng, Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology, 109, 108812. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108812

[6]Wong, W., Crane, E. D., Zhang, H., Li, J., Day, T. A., Green, A. E., Menzies, K. J., & Crane, J. D. (2022). Pgc-1α controls epidermal stem cell fate and skin repair by sustaining NAD+ homeostasis during aging. Molecular Metabolism, 101575. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101575

[7]Untersmayr, E., Brandt, A., Koidl, L., & Bergheim, I. (2022). The Intestinal Barrier Dysfunction as Driving Factor of Inflammaging. Nutrients, 14(5), 949. https://doi.org/10.3390/nu14050949

[8]Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., Kothari, D., Niu, K., & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507–7519. https://doi.org/10.1039/d2fo00525e